Способ получения диазабицикло (3,3,1) нонанов Советский патент 1986 года по МПК C07D471/08 A61K31/435 A61P9/06 

04

Изобретение относится к способу получения новых производных диаэабицикло(3,3,1)нонанов общей формулы

(I)

где R, и RJ - независимо друг от

друга С,-С -алкил или ,-алкилен ;

R, и Кц независимо друг от друга С,-С -алкил или С -Су-алкилен при условии, что ,) в сумме содержат не менее пяти углеродных атомов.

Цель изобретения - разработка способа получения производных диазабицикло (3,3,1) нонанов, обладаюи(их улучшенньлм антиаритмическим действием по сравнению со структурным аналогом - N,N -9,9-тетраметилдиаэабицикло(3,3,1)нонаном.

Пример 1. Общая методика восстановления соединений общей формулы

Ri-((II)

где R,-R имеют указанные значения.

В трехгорлую колбу загружают О,1 моль литий-алюминийгидрида в 100 мл смеси абсолютного тетрагидрофурана и абсолютного толуола (7:3). Когда температура масляной бани достигает 80 С, в колбу медленно прибавляют по каплям 0,025 моль соединения формулы (II) в растворе абсолютных толуола и тетрагидрофурана (7:3). Реакционную смесь выдерживают при 120 С в течение 2-4 ч. После ЭТОГО к реакционной массе прибавляю (из расчета на 1 г используемого LiAlH) 1 мл воды, 1 мл 20%-ного раствора едкого натра, 1 мп воды. В делившийся осадок отфильтровывают, маточник экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме„ Полученные соединения приведены в табл. 1. Примеры 2-5. Аналогично проводят восстановление тетраоксо- соединений (II) в условиях, приве. денных в табл. 2,

Влияние активного вещества на миокардное потребление кислорода исследовали на животнв 1Х,

В табл. 3 приведено влияние соединения 1а на сокращение сердечной мышцы (FRQ), систолитическое кровяное давление (PS) и двойной продукт (DP) наркотизированных крыс.

Как видно из табл. 3 активное вещество 1а воспроизводит двойной

продукт из частоты сокращения сердца и систолитического кровяного давления и приводит, таким образом, к накоплению кислорода в сердце. Этот эффект имеет место как после внутривенного, так и после интрадоуденального введения (i, d).

Антиаритмическое действие соединений 1а-1е определено на интактных подопытных животных с экспериментально вызванными сердечными нарушениями. При непрерывной внутривенной инфузии аконитина крысам на электрокардиаграмме видны значительные нарушения последовательности сердечных ударов, как например вентрикуллрные экстрасистолы.

Влияние активного вещества на мужские особи крыс, имеющих вес 280 350 г, проиллюстрировано в табл. 4. Указана разница тех времен в процентах, при которых по сравнению с контрольньм опытом, где активное вещество заменено на вехикель (изото5 нический раствор NaCl), после внутривенного введения активного вещества при дозировке 6,0 мкмоль/кг i,v. одну двадцатую LDj i.p., определенную для мышей, (LD,-gp.o, составляет

0 1038 мкмоль/кг) и последующей инфузии постоянной в единицу времени дозы аконитина до появления вентрикулярных экстрасистолей (ES), Для сравнения в табл, 2 приведено действие эквитоксичной дозы лидокаина. используемого в клинике, антиаритмика. Антиаритмичное действие новых эффективных- веществ доказано, кроме того, экспериментально путем определения функционального рефрактарного времени левого предсердия на женских особях белых морских свинок с весом 300-400 г с помощью спаренного электрического стимулятора или с учетом метода Говиера.Все используемые в терапии антиаритмики различной химической структуры отличаются удлинением функционального рефрактерного времени. Дополнительно возможно воздействие веществ на контракционную силу сердечной мышцы.

В табл. 5 указана в качестве FRP 125% такая концентрация, при которой через 18 мин после введения вещества происходит удлинение функционального рефрактарного времени до 125%, или в виде F 75% соответствующей концентрации, которая снижает контракционную силу на 75% от первоначального значения. Кроме того, указано отношение F 75%/FRP 125 из снижающей контракционную силу и удлиняющей рефракторное время дозы. Это отношение дает объяснение терапевтической широте антиаритмическог действия в изолированных органах.

Прямое влияние активного веществ на частоту сокращения сердечной мышцы (FRO) испытано на спонтанно сокращающемся изолированном правом предсердии женской особи белой морской свинки с весом 300-400 г. В табл. 5 в качестве FRQ 75% указана такая концентрация, при которой через 20 мин после введения вещества увеличение частоты сокращения составляет до 75% от исходного значения

Из табл. 5 видно, что вещества 1а-1е не обладают нежелательным негативным инотропным эффектом и уже в очень низких концентрациях проявляют антиаритмичное и снижающее частоту сердечных сокращений действие.

В табл. 5 приведено влияние на частоту сокращения (FRQ) спонтанно сокращающегося прав.ого предсердия морской свинки, а также на контракционную силу (F) и функциональный .рефрактарный период (FRP) электрически возбуждаемого левого предсердия морской свинки.

Из данных табл. 5 следует, что соединения 1а-1е значительно превосходят по терапевтической широте структурный аналог М,М-9,9-тетраметш1диазабицикло(3,3,1)нонан и могут быть :использованы при ишемической болезни сердца, аритмии и сердечной недостаточности, проявляя фармакологическое действие в дозах О,1 10 мг/кг. Эти вещества вводят энтерально или парентерально. Примеры 68 описывают фармацевтические готовые препараты и их получение.

Пример 6. Таблетки. Состав, ч.: активное вещество (1а дитартрат) 20J кукурузный крахмал 30; лактоза 55; крллидон 25 5; стеарат магния 2; гидрированное рициновое масло 1, Стадии приготовления. Активное вещество смешивают в смесителе с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой, Полученную смесь увлажняют 20%-ным раствором полиринилпирролидона (коллидон 25, Fa. BA.F) вИзопропаноле. Если необходимо, добавляют изопропанол, Влажный гранулят просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм, при 0°С выстушивают и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий t мм. После смешивания гранулята со стеаратом

магния и гидрированным рициновым

маслом прессуют таблетки по 113 мг, так что каждая таблетка содержит по 20 мг активного вещества.

Пример 7. Капсулы. Состав, ч.: активное вещество (1а, дитартрат) 20; кукурузный крахмал 20; лактоза 45; коллидон 3; стеарат магния., 1,5,- аэрозил 200 0,5.

Стадии приготовления.

Активное вещество смешивают с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой в смесителе. Полученную смесь увлажняют 20%-ным раствором поливинилпирролидона (коллидон 25) в изопропаноле. Если необходимо, то добавляют изопропанол. Влажный гранулят просеивают через сито с диаметром отверстий 1,6 мм, высушивают при 40 С и непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 мм. После смешивания гранулята со стеаратом магния и аэрогелем кремневой кислоты /аэроэил 200 Fa. Degussa) заполняют автоматически смесью по 90 мг желатиновые капсулы величиной 4, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества.

Пример 8. Ампулы. Состав на 1 ампулу, мг: активное вещество (1а, дитиртрат) 5; хлорид натрия 16J вода для инъекций - до 2 мл. Стадии приготовления.

Хлористый натрий растворяют в воде для инъекций, добавляют активное вещество и растворяют при перемешивании. Достаточным количеством воды для инъекций дополняют до конечного 1272989объема. Смесь фильтруют через мембранный фильтр 0,2-0,25. В ампулы из термостойкого стекла помещают по 2,15 МП и заплавляют. При 121 С в течение 30 мин стерилизуют паром. При этом 2 мл раствора для инъекций содержат 5 мг активного вещества. Формула изобретения Способ получения диазабицикгю(3,3,1)нонанов общей формулы Ргм(к-Кг где R, и Rj - .независимо друг от друга С,-С6-алкил или С5-С4-алкилен1 5 от соед где подв ным ного С -Су-алкилен при условии, что R,-R4 в сумме содержат не менее пяти углеродных атомов, личающийся тем, что инение общей формулы Rl-(, (f R , - R4 имеют указанные значения, ергают взаимодействию с комплексгидридом металла в среде инертрастворителя, такого как эфир

Изобретение касается замещенных диазабициклононанов, в частности соединений общей формулы СН2-СН-СШ RI-N rC-R No-Ri СНг,-СН-СН2 где R, и R2 - независимо друг от друга С,-Сб-алкил или -алкилен; R, и R независимо друг от друга С,-С -алкш1 или СJ-СJ-алкилен при условии, что в сумме содержат не менее 5 углеродных атомов , которые, как обладаюищв антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности получены новые замещенные соединения указанной общей формулы восстановлением соответствующего тетракарбонила комплексным гидридом металла (КМ) в среде инертного растворителя, например эфира или его смеси с толуолом, при 35-216°С. В качестве КМ используют литий-алк 1инийгидрид или натрий-бис-

г.-в качестве восстановителя вместо литии-алюминиигидрида используют натрий-бис-(2-метоксиэтокси)дигидроалюминат, реакцию проводят в толуоле.

Диэтиленгликольдиметиловый эфир

Триэтиленгликольдиметиловый эфир

Используют в виде дитартрата.

12729898

Таблица 2

ТаблицаЗ