Способ получения производных спартеина или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D471/22 

3

Изобреп eiinc огиоситг.я к с-поспбам получения новых лромлтнческих соединений ряда снартеина, именно производных снлртеина общей формулы I

N

N

),г-А

1-де п-0 иди 1 ;

Л - 2-Лурил при

2-пиридил, 4-11ИРИДИЛ, HJ:H замещенный фенил общей формулы la г.- RI

-Кг Кз

где К( - С,-С4-лякил, С,-С -адкокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, трифторметил, группа СНО; К. - водород, С,-С -адкил, алкокси, хлор, фтор, или RI и К вместе образуют 1,3-ди оксолан-2-ильную группу; Н,. - водород, или каждый R,,R

и R ,| -С -Сц.-алкокси, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладакнцих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых производных ряда спартеина с измененным профилем действия в сравнении с и.звестными структурными аналогами подобного действия.

В примерах и в таблицах применяют следующие сокращения: LSM - растворитель; THF - тетрагидрофуран; Et - простой циэтиловый эфир; Т - температура (С); Kat - катализатор; Р - пе хлорат 1 -дегидроспартеина; Н - 17- гидроксис партеин; ДВЕ - 1,2-дибром- этан; WS - соль винной кислоты; HFu соль фумаровой кислоты.

II р и м е р 1. 0,1 моль магниевых стружек помещают в 50 мл растворител (абсолютного). В случае необходимост добавляют катализатор (йод). После закапывания 0,1 моль A-(GH)n-Hal в 50 мл растворителя выдерживают исходную смесь до растворения магния при флегме.

Реакционную исходную смесь применяют как таковую для превращения в примере 2.

Данные условий реакции приведены в табл. 1 .

9

И р и м е р 2. В полученную согласно примеру исходную смесь вводят 0,05 моль 17-гидроксис11артеина или

J перхлората 17-дегидроспартеина в 100 SU1 растворителя и нагревают до полного превра1цения нри флегме. После осторожного подкисления разбавленной соляной кислотой и последующего отде10 ления кислотой основанием и хроматографии на нейтральной окиси алюминия или силикагеля со смесью простого эфира-гексана в качестве растворителя вьщеляют соединение (I). В одном

15 варианте это соединение превращают до его кислой аддитивной соли. Специальные условия реакции и полученные продукты приведены в табл. 2.

Пример 2а. Получение 17-(320 метоксибензил)-спартеина-вещество № 218.

Аналогично примеру 1 в 0,6 г магниевых стружек в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании

5 медленно закапывают раствор 3,4 мл 3-гметоксибензилхлорида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. При этом, как только реакция ускорилась, реакционный сосуд охлаждают таким обра30 зом, чтобы внутренняя температура оставалась между 20 и 25 С. По окончании добавки перемещивают enje в течение 30 мин. Затем полученный таким путем 3-метоксибензилмагнийхлоридсо-

35 держащую реакционную исходную смесь перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2 к полученной исходной реакционной смеси добавляют

40 по каплям раствор 2,6 г 17-гидрокси- спартеина в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана, а затем перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 20- 2Ь°С.

45 Для обработки содержащей образованный 17-(3-метоксибензил)-спартеин реакционной смеси к последней добавляют 20 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и отделяют

CQ содержащую реакционный продукт органическую фазу. Водную фазу экстрагируют еще дважды, соответственно 10мл третичного простого бутилметиловогр эфира и эти экстракты соединяют с оргг ганической фазой. Содержащую заглавное соединение в качестве основания, соединенную органическую фазу встряхивают дважды соответственно с 20 мл водного раствора 0,5 н. соляной кисt

лоты. При П( М ч ,11 м;И1 Ml Ч ;()ix:unieHMf как соль р.чстиорнют и нолиоГг солино- кислой фазе. Зятем соединенные водны фазы подщелачннают разбавленным раствором гидроокиси натрия (рИ 8-9), причем заглавное основание снова освобождается. Его экстрагируют четыре раза по 10 мл третич 1ого простого бутилметилового эфира. Соединенные эфирные экстракты, которые содержат свободное заглавное основание, сушат над сульфатом натрия и сгущают. В качестве остатка получают 2,65 г заглавного соединения. Сырое заглавное соединение для дальнейшей очистки подвергают хроматографии на АЦОз колонке с применением простого диэтиловог эфира в качестве растворителя. Пйсле ОТГОНК.И растворителя заглавное соединение остается как желтое масло, ко- торое.медленно кристаллизуется, т.п. 51-52 С, выход 2,5 г заглавного основания .

В случае необходимости полученное свободное заглавное основание переводят в дегидрохлорид. Для этого -2,4 г основания 17-(3-метоксибензил)- спартеина растворяют в 2,5 мл изопро- панола и добавляют к этому раствору при перемешивании раствор 2,1 эквивалентной хлористо-водородной кислоты в изопропаноле, (например, 1,8 мл раствора НС1 в изопропаноле, который содержит 285 г газообразной НС1 на 1 л). Раствор перемешивают в течение ночи и затем добавляют 20 мл третичного простого бутилметилового эфира осажденный дегидрохлорид отфильтровывают и сушат при 60 С в вакуумном сушильном шкафу. Выход 2 г, точка плавления дегидрохлорида заглавного соединения 230-233°С (с разложением) .

Пример 2Ь. Получение 17-(3- метоксибензилспартеина) (вещество № 218).

Аналогично примеру 2а вводят 204 г магниевых стружек и несколько крошек йода в 50 мл абсолютного простого диэтилового эфира. Для этого 15,6 г З-метоксибензилхлорида закапывают в 50 мл абсолютного простого диэтилойого эфира с такой скоростью, чтобы реакционная исхолная смесь слегка кипела. Как только магний полностью растворился, перерабатывают содержащую обра чванный 3-метокси1 (АО6

.чмлг11иГ1хло1111д исходную ре а к пи (Ш- пую смесь дальше в следую1чей стадии.

К полученной исходной смеси добавляют 16,65 г 17-дегидросПгЭртеип-пер- хлората Р 100 мл абсолютного простого диэтилоного эфира. Реакционную смесь наг ревают при флегме до iiojiiioro превращения.

Q Для переработки по окончании реакции к содержащей в качестве основания заглавное соединение реакционной смеси добавляют разбавленный водный раствор соляной кислоты. Водную фазу,

5 которая в качестве соли содержит заглавное соединение в растворенном виде, отделяют и снова подщелачивают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. При этом заглавное

Q соединение снова освобождают как основание и экстрагируют четыре раза соответственно 40 мл простого диэтилового эфира из водной фазы. Соединенные эфирные экстракты, содержащие

5 в качестве основания заглавное сое- ,динение, сушат над сульфатом магния и сгущают. Полученное сырое заглавное соединение снова очищают, как описано в примере 2аЬ и аналогично примеру

Q 2ас переводят в дегидрохлорид. Получают 12,7 г дегидрохлорида заглавного соединения, т.пл. 230-233 С (с разложением) .

I t П р и м е р 2с. Получение 17-фенилспартеина (вещество № 201). .

В трехгорлую колбу с капельной воронкой, мешалкой и термометром вводят 2,4 г магния в атмосфере аргона.

о Затем добавляют 20 мл хлорбензола,

сначала 8-10 мл хлорбензола по каплям в реакционную колбу и активируют реакционную смесь добавкой 2 капель 1,2-дибромэтана. Быстро нагревают

5 до наружной температуры С. При сильном перемешивании хлорбензол кипит. Медленно наступающее окрашивание в желтый цвет показывает начало реакции. Когда содержимое колбы стаQ новится кашеобразным, быстро добавляют остальной хлорбензол. Через 30 мин исходную реакционную смесь разбавляют 15 мл абсолютного ксилола и перемешивают 12 ч при температуре раствос ра 150 С, причем магниевые стружки полностью растворяются. Затем содержащую полученныГ таким путем фенил- магнийхлорид исходную реакционную смесь охлаждают до 60 С и перерабатывают дальше п следую1 1е11 стадии реакции.

Аналогично примеру 2 к полученной выше исходной peaKiuioHHoft смеси до- бавляют 10,А г гидроксиспартеина в 50 Ш1 абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С. После чего содержащую образованный 17-фенилспар теин реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2аЬ. Получают 3,2 17-фенилспартеина с т.пл. 105-107 С.

П р и м е р 2d. Получение 17-(2- метоксифенил)-спартеина (вещество № 202).

В трехгорлую колбу с термометром, .капельной воронкой и конечный холодильником под давлением вводят 2,4 г магниевых стружек. В атмосфере аргон переслаивают стружки 5 мл толуола и 6,8 мл тетрагидрофурана. В капельную воронку добавляют раствор 13,1 г 2-метоксибензола в 70 мл толуола, 5 мл этого раствора вводят в реакци- онную колбу. Реакцию начинают осторожным нагреванием реакционной смеси до 70°С. После этого остальной раст- вор 2-метоксибромбензола добавляют из капельной воронки с такой скорое- тью, чтобы температура реакции оста- Biuiacb при 40-50 С. По окончании реакции содержащую образованный 2-ме- токсифенилмагнийбромид исходную смес перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2а полученную исходную реакционную смесь превращают с раствором 10,4 г 17-гидрокси- спартеина в 50 мл тетрагидрофурана. Содержапсую образованный 17-(2-меток- сифеншО-спартеин реакционную смесь обрабатывают а-налогично примеру 2аЬ. Получают 4,2 г 17-(2-метоксифенил)- спартеина. Последний аналогично при- меру 2ас переводят в его дигидрохло- рид с т.пл. 220 С.

П р и м е р За . Получение 17-(4- формилбензил)-спартеина.

0,013 моль 17-(4-бромбензил)- спартеина (вещество № 230) растворяю в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана Исходную реакционную смесь охлаждают до -30°С и к охлажденной смеси добавляют 0,026 моль п-бутиллития (15%-ный раствор в гексане), реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к содержащей 17-(4- литийбенэил)-сг1ар

0 5 д

О j

-.

5

5

теин реакционной смеси добавляют раствор 0,04 моль N,N-димeтилфopмaмидa в 0 М.Ч абсолютного тетрагидрофурана и смесь оставляют для реакции на 4 ч. После этого смесь разбавляют водой. Для дальнейшей обработки содержащей в качестве основания заглавное соединение исходной реакционной смеси и отделения заглавного соединения проводят согласно примеру 2аЬ, в результате разделения водным раствором разбавленной соляной кислоты, отделения водной кислой фазы и последующего подщелачивания кислой фазы раствором гидроокиси натрия разделение кислоты основания. Получают 4 г сырого заглавного соединения, которое согласно примеру 2аЬ очищают хроматографией на с применением эфира и гексана 1:1 в качестве растворителя. Получают 1,2 г чистого 17- (4-формилбензил)-спартеина с т.пл. .

П р и м е р 4. Получение 17-(4- формил-3-метоксибензил)-спартеина.

1 7-(4-Бром- 3-метоксибензил) -спар- теин превращают сначала по описанному в примере За методу с абсолютным тетрагидрофураном при О С при добавке каталитических количеств тетра- этилендиамина с п-бутиллитием и затем дальше с Ы,Ы-диметилформамидом. Содержащую 17-(4-формил-3-метокси- бензил)-спартеин исходную реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере За. Затем заглавное соединение, аналогично описанному в примере 2ас методу, переводят в его винно-кислую соль. Точка пл-авления ,1 7-(4-формил-3-метоксибензил) -спартеина X 2,3 WS 117-120 с.

П р и м е р 5. Пропись последующего вьщеления гидрокси из метоксигруп- пы. Получение 17-(3-гидроксибензил)- спартеина (соединение № 501) в соединении формулы I.

В 0,017 моль 17-(3-метоксибензш1)- спартеина в 14 мл уксусного ангидрида медленно закапывают 30 мл 57%-ной йодисто-водородной кислоты. Исходную смесь нагревают в течение 4 ч при флегме, Реакционную смесь осторожно помещают на ледяную воду и далее поступают аналогично примеру 2.

Полученный 17-(3-гидроксибензил)- спартеин имеет т.пл. 74-76 С.

Аналогично примеру 5 получают из 17-(4-метоксифенил)-спартеина 17-(4

i-MAllilKCHlb -Hll. l) -СГМрТСЯИ и В1.1ДСЛИЮ1

в fiHjio . iMOpi iiioi-o де1 идрг,х:;орида (соединение № 500) .

И р и м е р 6, Получение (1,3-диоксолап-2-ил)-фенил -спартен- на и его дальнейшее преврагиение в 17- (3-формилфенил)-спартеин,

Аналогично примеру 1а вводят 0,02 моль магниевых стружек в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют для активирования 0,2 мл 1,2- дибромэтана. Затем добавляют по каплям раствор 0,02 моль 2-(3-бромфе- нил)-1,3-диоксолана в 10 мд абсолют- ного тетрагидрофурана и исходную реакционную смесь в течение 1 ч нагревают при флегме и татем разбавляют 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Содержащую 3-(1,З-диоксолан-2-ил)- фенилмагнийбромид исходную реакционную смесь сразу перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

К полученной исходной реакционной смеси, аналогично примеру 2Ь, добавляют 0,01 моль 17-дегидроспартеин- -перхлората и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч при флегме. Содержащую в качестве основания образованный (1,З-диоксолан-2-ил фенилП-спартеин исходную реакционную смесь перерабатывают дальше без выделения заглавного соединения.

Содержащую полученный выше 17-(3- (1,З-диоксолан-2-ил)-фeнилJ-cпapтeин исходную реакционную смесь для превращения 3-(1,З-диоксолан-2-ил)-фе- нилового заместителя в 3-Формилфенио

левый заместитель смешивают с водным раствором разбавленной соляной кисло ты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. llfiH обработки содержащую в качестве соли образованный 17-(3-формилфенил)-спартеин водную фазу реационной смеси про- мывают дважды соответственно 30 мл простого эфира, чтобы отделить неос- новные части. Затем водную фазу подщелачивают разбавленным водным раствором натриевого щелока, причем 17- (З-формилфенил)-спартеин снова освобождается как основание. Его экстрагируют дважды, каждый раз 30 мл простого диэтилового эфира. Соединенные эфирные экстракты, содержащие свободное основание 17-(3-формилфенил)спар- теина, сушат над сульфатом магния и сгущают. Как остаток получают 2,1 г сырого 17-(3-формилфенил)-спартеина.

0

0

5

0

5

0 5

Этот сырой продукт для дальнейшей очистки подвергают хроматографии па AljO колонке с применением простого диэтилового эфира и гексана в качестве растворителя. После отгонки растворителя получают 0,8 г 17-(3-формилфенил) -спартеина в маслянистой форме. Последний, аналогично описанному в примере 2ас методу, переводят в его винно-кислую соль с 3 эквивалентами винных кислот. Т.пл. 126-130°С.

Определяли снижающее частоту сердечных сокращений действие веществ, указанных в табл. 3, в которой указана , эта доза в/и мол/кг при внутривенном назначении, которая вызывает снижение частоты сердечных сокращений (FRQ) с 25 до 75% ее предыдущей величины. Номера примеров соответствуют номерам в нижеследующих примерах или таблицах.

Определение минимальной токсической дозы. Мышам мужского пола весом 20-25 г назначают через рот максимальные дозы 300 мг/кг испытываемого вещества. В течение 3 ч тщательно наблюдают за животными относительно симптомов токсичности. За период через 2Л ч после назначения дополнительно регистрируют все симптомы и смертельные случаи. Наблюдают и регистрируют также побочные симптомы, Если наблюдается смерть или сильные токсические симптомы, остальным мышам назначают более маленькие дозы, пока не появляется больше токсических симптомов. Самая низкая доза, которая вызывает смерть или сильные токсические симптомы, указывается как минимальная токсическая доза.

Введен как дигидрохлорид. Введен как винно-кислая соль.

Обнаружение антиаритмическпго дей с 1 вия новых активных веществ проводили экспериментально определением фунционального рефрактерного периода левого предсердия морской свинки женскго пола Albino I irbright-Wliite весом 300 - 400 г при помощи спаренной электрической стимуляции, руководствуясь методом Govier (W.C.Govier, I.PharmacoL, Exp. Ther, (1965), 148(1), 100-1 Ob. Kce применяемые в настоящее время в терапии противо- аритмические средства различной химической структуры отличаются у|Ц1Ине- нием функционального рефрактерного периода. Метод позволяет определять .дополнительно воздействия ве1честв на силу сокра1цения сердечной мьшщы. Поэтому Б табл. 5 как НКР 125% указана такая концентрация в шмол/л, при которой через 18 мин после введения вещества происходит удлинение функционального рефракторного периода на 125% или как F 75% указана соответ- ствуки ия концентрация, которая вызывает уменьшение силы сокращения сердечной мышцы на 75% исходной величины. I

Прямое влияние активного вещества на частоту сердечных сокращений (FR() испытывали на самопроизвольно бьющихся, изолированных правых предсердиях морских свинок женского пола Albino Pirbright-White весом 300- 400 г. К табл. 3 как КК( 75% указана такая концентрация в мол/л, при которой через 20 мин после дачи вещества наступает снижение частоты на 75% исходной величины.

Лалее указано частное F 75% (FKQ 75%) из уменьшающей силу сокращения сердечной мышцы и снижающей частоту сердечных сокращений дозы. Это частное дает разъяснение о терапевтическом диапазоне веществ относительно сшгжающего частоту сердечных сокращений действия.

Из данных табл. 5 вытекает, что новые вещества не показывают никаких .заметных нежелательных отрицательных инотропнык эффектов, однако в очень низкой концентрации проявляют снижающее частоту сердечных сокращений и цротивоаритмическое действие.

Данные табл. 5 показывают соединения перекисленного пентилспартеин- L (+)-тартр;)та. Сравнение отчетливо показывает огромный терапевтический

диапазон относительно снижающего ч;)с- тоту сердечных сокращений дейс1вия соединения согласно предлагаемому изобретению в противоположность действию известного вещества.

Действие ве1цестн согласно изобретению отличается комбинацией эффекта экономии кислорода, эффекта составления ритма и эффекта влияния на частоту сердечных сокращений, что обеспечивает применение при ищемичес- кой болезни сердца, например грудной жабе, и инфаркте миокарда, а также при опасных для жизни аритмиях.

Формула изобретения

Способ получе)1ия производных спар- теина общей формулы I:

-N

25

.N

К

ССНг )гг-А

0

5

0

5

где или 1;

А - 2-фурил, при

2 пиридил, 4 пириди,п, шш замещенный фенил общей формулы 1а

RI

-Кг

С-(-алкил, С| -С -алкокси, гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил, группа СНО; водород, С -С -алкил, С, алкокси, хлор, фтор, или U и К- вместе образуют 1,3- диоксолан-2-ильную группу; ьодород, или К,,Ил и Kg - С)-С4-алкокси,

или их фармакологически приемлв ш1Х кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, 17-окс ;- спартеин (Ьормулы II

где К, К, R,

О

или перехлорат 17-дегидросг1артеина формулы III.

©ClOf

вводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра формулы IV А -(Crf,)n -MgHal, где или 1;

А имеет указанные ;UIH А значения, кроме фенил, замещенный окси или СНО-группой, или фенил, замещенный 1,3-диоксолан-2-ильной группой, получением соединения формулы 1а

-N

-N.

сен, }п.-А

(la)

где п и А имеют указанною значении, которое выделяют в свободном виде или в форме солен, или при необходимости с соединение формулы 1а, где К, - алкокси или 2-, или 4-бром, металлизируют с помощью алкиллития с после- дуюрдим взаимодействием с диметилфор- мамидом с получением соединения фор-

0 мулы ia, где R - СНО-группа, или при необходимости соединение общей формулы 1а, где R - метоксигруппа, обрабатывают HJ с получением соединения формулы I, где К - гидроксиль5 ная группа, или при необходимости соединение формулы ia, где R, - 1,3диоксалан-2-ильная группа, подвергают кислотному гидролизу для получения соединения формулы 1а, где 1 0 СКО-группа, с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных спартеина общей формулы 1 @ где N=0 или 1, A-2-фурил, при N=0 2-пиридил, 4-пиридил или замещенный фенил формулы 2 -C₆H₃R₁R₃- пара-R₂, где R₁-C₁-C₄- алкил, C₁-C₄-алкокси, OH, F, CL, BR, CF₃, CH(O)

R₂-H, C₁-C₄- алкил, C₁-C₄- алкокси, CL, F или R₁ и R₂ вместе образуют 1,3-диоксолан-2-ильную группу

R₃-H или R₁,R₂ и R₃-C₁-C₄ -алкокси, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине, при ишемической болезни сердца и аритмиях. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут взаимодействием 17-оксиспартеина или перхлората 17-дегидроспартеина с реактивом Гриньяра формулы 3 A₁-(CH₂)_NMGHAL, где N=0 или 1, A₁ имеет указанные для A значения, кроме фенила, замещенного окси- или CH(O)-группой или фенила, замещенного 1,3-диоксолан-2-ильной группой. Полученное соединение выделяют в свободном виде или в форме солей. При необходимости соединение формулы 2, где R₁-C₁-C₄ -алкокси, 2- или 4-бром, металлизируют алкиллитием и затем обрабатывают диметилформамидом с получением R₁-CH(O), или где R₁-OCH₃, обрабатывают HI с получением R₁-OH, или где R₁-1,3-диоксолан-2-ильная группа, подвергают кислотному гидролизу с получением R₁-CH(O), с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Новые соединения снижают частоту сердечных сокращений, удлиняют функциональный рефлекторный период и уменьшают силу сокращения сердечной мышцы при минимальной токсической дозе *98 100-300 мг/кг. 6 табл.

Получение A-(CHj)n-MgHal из А-(СН4)п-На1

Таблица 1

llll JU M l PHHfI :l . l . 1

Т а б л и Ц а 3

Влияние на частоту сердечных сокращений (FRQ), систолическое артериальное давление (PS) и двойное произведение (ДР) находящихся под

наркозом крыс

применено в качестве дегидрохлорида.

Продолжение табл,2

Таблица4

19

ТаблицаЗ

Влияние на частоту сердечных сокращений (FRQ) самопроизвольно бьющихся правых предсердий морских свинок, а также на силу сокращения сердечной мышцы (F) и на функциональный рефрактерный период (FRP) раздраженных электричеством левых предсердий морской свинки

1491340

20 Продолжение табл.4