Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1987 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

I:3

Изобретение относится к ст: С Собс:м получения новых производкьг;-: нефало- спорина общей формулы

„.

е

R

РЧ

0-C-CDOH теон д Rj

в форме сш1--изомеров ,

где R иК - КЗ.ЯСДЫЙ я отдолькостк метил кг и BffeiTe груп- пг 1,З-пропипен метил, аллил, кароэтпк-- с 1 1етил,, или ГРУ г: па СН---С:нС

Н или ОН, и 3 aNiPCT -iTEjii, лириди га с в ,4 за с серой 3 по;тол( 2, шп Р . и, и :5аместитс:ЛГ: lui- рпдипа связан с серС Н в положе 1И1 ; X - анион соляной лп;, тг: 1 ФТОРУКСУОИОЙ К.дСЛО ГЬ ,,

обладающих бактерицргдньм .ге: и-: г-яие:М , Цель изобретения получгнис по-- вых соединений., облад амщр: пр пл-ть р: фapмaкoлoгичecкiD п опойс I liaMi-- ,v

низкой ТО СС5-1ЧНОСТИ ,

С по с об о cyiue ствляют еле д;яоп;им образом.

При м е р . Т ифторанс иг fi:) изомера S 1 - 2-(2--а ;-м:--4- г:;золил) -2 - (2-ка): боксг -2--П|К-: мл Кс: - имкя) --ацс ; амид -З- (К -a.njjn, :--2-- ..м,;1 HHOTHOMG j HJU -З- -ч--;-:;:.рбс .: ной у-: 1 лoты Сем 40874; ,

а, Иодкд 7- , 5 Фталамии-:)--.л.рбпксл валерамвд -3-(| Ь-а.лли: -2-:;;лм Д11ни(111,;: MBTPiJi) 3-цефем- г--кар:) снсл;; гы .

в 90 мл ноды прибан. .eci) ; 1 г Ы-фталил дефалсспор - ,а. ( и 23./: карбоната натрия, Cwaci i;; ср ;:аю . дс н оставляют при 1тррсь;епИ 1;з11:1.н в течение 1 ч 4.;: мит :Д1И. /ка ллп of; температуре.

После охла здения . i;o 10 С (-:-;i ca выливают в 5 ji ацетона л;ри ;i,ViSj,Mj:j. ном перемегп вапии, Tiseiviyi- i ) о - жимшот, ттромывают ч ацс гс- л и а;).- том Эфире ,

П(5лучеиное гч-р-г v р;; - створяют в .500 l. поды.. Очал-жм..-,) - раствор до .5 с; и iu. jnvHCJi - K) ч; итч пере1 1ешиванни 2 и, со. : чч-гоГ до рН 2,5, Твердук; часч ь отж.лмч о г, промывают 3 : ебол ко.пчтч ее . дяной воды н еупгат и ;i.-r-;y:.;- ;; . сутствин фоеф 1рно; с 1н годлида ..

- - aJrлил-2-пиpиди иcтиo :eт :0 ii.ч ч-.;-4-карбон свой .лпты .

1 оддер кипа:ст к Sj-ine суспензии в ;;т :осфяре 15 соединения,, по- J.ученного на стации а, а 150 м.п ме- ги.пенхлорила,, затем прибавляют 13 мл .ча -5етиланилньа к 12 мл хлортрит- етил- i maiia. Темг:ература -ю.днимается до 2 Ч;. при этой те паратуре осуществляет перемеп ив; иие в 1 ч. . этот рас;твор охлажда.ют до -50 С I однт Е ке:с; 10 MJ д -ячетиланилина,. /. аатем 16 г ; ахлопида фосфора, 4е iieMeinKuaioT смесь -50 С в тече- : ие ч., ;:; :;ате1ч при в течение ; . 30 .

(месь вылинаи Т в раствор 30 мл ч 4 1--б-. танлиола ь 200 мл метиленхлори да., ох ажда1 Ч ее до -20 С. Смесь вы-- .|.е ожинан) щм . пе-рсмеиизании . до тех чм), пока тесчпераччу ра се не достиг- nc v 20(; ири(;лизит1; Л1ато, а затем от- мч-тают тзер;ду с часть., Полученную Л оп/п; о Сг е:: и промьп ают мети- . ч-iXjioiJi-iji.oM , ,.-, зачем простым Зфиром 5 . С.. че- о (ич :Л1к;стзляют сушку в ва- , на фсса:о;зно ангидриде,

с. ( ; хло чг идрат-В-1 оксид- -пг. ЛУ- Т-- О - алл1;.;-2-11ирилиниотиоме- ч i л ; --J -дефе:- 4-Kiiрбоповой кислоть.

V; : твп 1 :1о г -- cr-cj-ifinei ия J полу- .: :чл1го 4:5 ; ладмччуч1ей ста;ч- и, в 1Р мл ).4:ibHHcc i r.-iC. i, затем добавляют мл ме- ти-ч:1.ча:

Гас . -.1;.и,;ж. .чо О С и при- лччляют в iO MI-:H 1 ,.85 г ме- чах.лориадОен чойлой KHCj;oTbi. Затем пе лч..п:;п :; течение 10 мин при 10 С .Kicju- 4ei i. н :л и:на- ;т раствор в 800 мл икк Л го лрира. Оса.док ((Тхиьгают, про. -iHaiivr е.-|.) просты гкЬиром., чс1С.лб чег к . уме л,, фосфорном ангидК улигч ;:.. j ,j j соедчг;ениЯ5 г,о- у ллс ого H;i С :1ДЛ5.. с, в 30 мл мета- ;.||л nDHoaii.iHKc; 20 С; .JO мл раст- :ч; .)е Л1лд- a j ол; таил.. 2месь остаз - 1иют И;; 50 -.1лн 1рл зтч.;й температуре, лггем :; О у: 1- л ч:л. И) ;j ,jacTjiOpa ди- .лд;-ч;13лм а лч ч vMv: авч;.нют получен31

створ в простой эфир. Твердую часть отжимают, промьшают в эфире и сушат в вакууме.

f. Хлорид син-изомера S-2-оксид- (2-тритиламин-4-тиазолил)-2- -(2-с-бутоксикарбанил-2-пропилокси- имин)-ацетамид -3-(Ы-аллил-2-пири- диниотиометил)-3-цефемкарбоксилат-4- -дифенилметила.

Син-изомер хлорида 2-(2-тритила- мин-4-тиазолил)-2-(2-г-бутоксикарбо- нил 2-пропилоксиимин)-уксусной кислоты.

Поддерживают суспензию в атмосфере азота 3,4 г син-изомера 2-{2-три- тиламин-4-тиазолил)-2-(2 г-бутокси- карбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида. Прибавляют 1,4 г пентахлорида фосфора и перемешивают в течение 30 мин, под- держивая температуру ниже . Раствор выливают в 200 мл гексана. Твердую часть отжимают и сушат в вакууме на фосфорном ангидриде. Хлорид кислоты используют в том виде, ка- кой он есть. Поддерживают суспензию в атмосфере азота 3,3 г производного полученного на стадии е, в 30 мл метиленхлорида. Проводят охлаждение до и прибавляют 1 ,7 мл диметил- анилина, затем хлорид кислоты, полу- ченкьй на предьщущей стадии, и оставляют смесь для того, чтобы ее температура поднялась до . После одночасового перемешивания промьтают раствор в 30 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты. Органический раствор сушат и концентрируют в BaKyyt-ie до получения объема 10-15 мл. Этот раствор выливают в 150 мл изопропилового эфира. Твердую часть отжимают, промывают в изопропиловом эфире и сушат в вакууме.

Полученное неочи1денное вещество хроматографируют на колонке с сили- рсагелем (120 г). В качестве элюента используют смесь метиленхлорид - метанол 85-15 об./об. 5 и получают искомое соединение.

Растворяют 1 г защищенного соединения, полученного на стадии f, н 2 мл анизола и охлаждают полученный раствор до 5 С, затем прибавляют 10м трифторуксусной кислоты. Оставляют смесь для того, чтобы ее температура поднялась до 20 С, и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч.

454

Трифторуксусную кислоту выпаривают в вакууме и переводят в осадок соединение путем введения эфира. Полученное соединение отжимают, промывают в эфире и сушат.

Действуя аналогично .указанному в примере 1, но изменяя реагенты, получают различные производные, приведенные в табл, 1 и 2.

Бактериостатическое действие полученных соединений in vitro было определено в твердой среде с помощью метода разбавлений. Полученные результаты выражены в минимальных тормозящих концентрациях (CMI - мкг/мл) и касаются различных штаммов Enterobac- teries и Rseudomonas.

Для сравнения использовали следующие соединения: син-изомер S-оксид- -1-7- 2-(1-амин-4-триазолил)-2-кар- боксиметоксии 1инацетамид -3- (2-пири- дилтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение А)

N-T-C-CO--NH-г-Г Г

-H/Ji °°

и трифторацетат син-изомера (2- -амин-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2- -пропилоксиимин)-ацетамид -3-(N-Me- тил-2-пиридиниотиометил)-3-цефем 4- -карбоновой кислоты (соединение В)

О i,-n-C-C-NH/ - V- PLf

N S - О

Vc

сн

соон

,®

в

CHj ,

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Эти результаты показьшают активность пол ченных соединений по отношению к 5 обычно мало чувствительным к антибиотикам ряда цефа- лоспоринов, а именно Enterobacteri.es и Pseudomonas.

По сравнению с соединением А предлагаемые соединения более активны по действию на штаммы: Citrobacter, EnterobacterJ Serratia, Pseudomonas.

По сравнению с соединением В пред- лагаемь е соед -шения обладают мгюго превьпиающей активностью по отношению к Cltrobacter, Proteus и Enterobac- ter, сохраняя по от)1ошенню к другим активность того же порядка, а иногда и повышенн то активность.

Кроме того, опыты, проведенные на животных, не выявили никакой токсичности предлагаемы соединений, Токсичность этих соединений сравнима с токсичностью соединений,, принадлежащих к классу цефалоспоринов.

Формула изобретени

Способ получения производные; це- фалоспорина обрей формулы

С} I

Ж-|Г - 1fS.

„/ . -.L -

о- с- соон

If :. IИг

В форме син-изомеров,

где R и R -каждый в отдельности

метил или вместе групп 1 э-З-пропилен ;

R, -метил, а л лил 5 карбэток симетил или г руппа Сп С оН

R -водород или Of и титель пиридина связан с серой в положении 2. или R - водород и заместитель пиридина связан с серой в положении 4; X - анион соляяой или

трифторуксусной кисло ты,,

отличающийся тем, что на N-фтaлилцeфaлocпopин С действуют пиридин-2-тионом или пиридин-4-тио- ном формулы:

в :зодном растворе в присутствии иоди- иа натрия и бикарбоната натрия при 60°С, обрабат ывают полученный иодид ккнеральной кислотой, защищают карбоксильные функи,ии,, например хлортри- кетилсиланомJ разлагают ациль- кую цепочку полученного соединения, выделенного в виде четвертичной соли, действием пентахлорида фосфора с последующим дейс:твием спирта или диола, после чего сбрабатьгвают полученный продукт надкислотой, например мета- хлорнадбензойной5 с целью получения сульфоксида сЬормулы

0

HgW

О

S.

-p-f 1

/-N

N CHgS

СООН

2

Rj nR :m-ie OT указанные значения, зтерифицируют по;ту1 енный таким обра- сульфоксид лег коудаляемой груп- :ас й , например, дифенилметильной , трет-бутильной шти триметилсилилиль- мой , ацилируют получе1гный сложнй эфир хлорангидрнцом кистготь;

g.

S

.J™ С-СООНCHj

11 . I

K- о с - coo -- с - СНз

X

в.

CHv ,

и Аи

где Tr - защитная I pynna аминной функдии, удаляют защитные группы на аминных и карбскси.гьыых функциях действием сильной минеральной или органической киспоть; с последующим вьще- пснием целевого Г:)одукта.

Ditrobacter 492420,5168

Proteus 15100,,,1250,25 . 0,254

5erratia RL.- 7220,250,252322

:iebeiell4 RO 300,250,125 OJ.250,50,50,25

Enterobacter RO 4(50,250,25 0,125I864

Enterobacter P 9910,50,5216256

Pseudomonae A 22 IP1622- 2568

Pseudocftonaa 112844-25616

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей формулы I I I 9 НгМ-С-&-С Ъ1К (СООШ С-СН2- Н ©„е где К - (0)OH; R и .vj Rt Y 3 - Чметил или вместе представляют 1,3- пропилен; R - метил, аллил, карб- этоксиметил, CHj - С СН-, R - Н или ОН, и заместитель пиридина связан с серой во 2-м положении или R4 - Н и заместитель пиридина связан с серой в 4-м положении, X® - анион соляной или трифторуксусной кислоты, которые обладают бактерицидным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ. Получение соединений формулы I ведут из N-фталилцефалоспорина С и пиридин-2 (или 4)-тиона в водном растворе в присутствии NaJ и NaHCOj при с последующей обработкой минеральной кислотой, a затем триме- тилхлорсиланом (заи;ита карбоксильньпс групп). Далее разлагают ацильную цепь в полученном веществе обработкой PCEj с последующим окислением надкислотой (метахлорнадбензойной). Полученный сульфооксид этерифицируют легкоудаляемой группой, например дифеншше- тильной, трет-бутильной или триметил- силильной ГРУППОЙ, и ацилируют полученный сложный эфир необходимым хлор- ангидридом кислоты. Для выделения целевого продукта удаляют защитные группы с амино- и карбоксигрупп обработкой сильными кислотами (минеральной или органической). Испытания новых производных цефалоспорина показывают, что они имеют токсичность, сравнимую с цефалоспорином, и обладают лучшей антибактериальной активностью. 2 табл. § и м JS эо СП см