2-(П-Толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-оксазин-4-он, проявляющий анальгетическую активность Советский патент 1991 года по МПК C07D265/10 A61K31/535 A61P29/00 

Изобретение относится к новым химическим веществам, а vmeHHo к 2-(п-толиламинометиленамино)6-фенил- -1,3-оксазин-4-ону, проявляющему анальгетическую активность, g

Указанное свойство позволяет пред- полагать возможность применения этого соединения в качестве анальгети- ческого средства в медицине.

Целью изобретения является усиление а 5альгетической активности производных 1,3-оксазин-4-она и снижение их токсичности.

Пример. Получение 2(п-то- лиламинометиленамино)-6-фенил-1,3- -оксаэйн-4-чэнд (соединение I).

К раствору 1,74 г (0,01 моль) 5- -фенш1-2,3-дигидрофуран 2,3-диона в 15 мл толуола добавляют 1,59 г

10

15

группы окс:аз .1ового ко.пьца накладывается на сигналы 9 протонов двух аро матических колец, которые прописываются широкой полосой в интервале от 7,1 до 8,13 м,д. При 9,2 м.д. наб людается синглет протона группы NH.

Фармакологические исследования соединения 1 проводили на белых мьша обоего пола массой 16-2А г. Острую токсичность изучали при внутрибрю- юинном введении соединения I в 2%-ной крахмальИрй слизи при наблюдении за животными в течение сут.

Оценку анальгетической активности осуществляли на белых мышах. Результаты исследований представлены в таблице.

Как видно из таблицы 2-(п-толил- аминометиленамино)-6-феннп-1,3-окса-

(0,01 моль) К-(п-тоЛш1)-ы -цианофор- 2° зин-4-он увеличивает латентное время мамидина и нагревают реакционнуюоборонительного рефлекса в сравнении

смесь в течение 50 мин, Вьшавший осадок отфильтровывают и перекристал- лизорывают из ДМФА. ВыхоД соедине25

с контролем, амидопирином и 2-диал- лиламино-6-фенил-1,З-оксазин-4-оном (соединение II), Время оборонительно го рефлекса у соединения I составляет 44,5 с, что свидетельствует о его более Еьфаженном обезболивающем эффек те. Соединение I проявляет анальгети ческое действие в дозе в 2 раза мень шей, чем амидопирин, и в 1,7 раза меньшей, чем соединение II,

ния I 70%, т,пл. 210-212°С,

Вычислено, %: С 70,82, Н 4,92, N 13,7,

.Oj

Найдено, %: С 70,89, Н 5,26, Р (3,55.

2-(и-Толиламинометиленамино)-6- фенил-1 3-оксазин-4-он представляет собой вещество белого цвета, хорошо растворимое в диметилсульфокси де и в диметилформамиде при нагревании,

В ЙК-спектре 2-(п-таг1иламиноме- тш1 енамино)-6-фенил 1,3-оксазин-4- -она, снятом в вазелиновом масле, присутствуют полоса поглощения при

1655 см

со ответствующая колебаниям анидного карбонила, и широкая nofioca поглощения при 3250-3350 см . соответствующая колебаниям связи NH,

В спектре ПМР этого соединения, снятого в ДМСО dg, п;рисутствун т синглет трех протонов метальной группы при 2,.32 м.д.} синглет протона экзо- циклической метановой группы при 6,68 м.д,; сигнал протона метиновой

группы окс:аз .1ового ко.пьца накладывается на сигналы 9 протонов двух ароматических колец, которые прописываются широкой полосой в интервале от 7,1 до 8,13 м,д. При 9,2 м.д. наблюдается синглет протона группы NH.

Фармакологические исследования соединения 1 проводили на белых мьшах обоего пола массой 16-2А г. Острую токсичность изучали при внутрибрю- юинном введении соединения I в 2%-ной крахмальИрй слизи при наблюдении за животными в течение сут.

Оценку анальгетической активности осуществляли на белых мышах. Результаты исследований представлены в таблице.

Как видно из таблицы 2-(п-толил- аминометиленамино)-6-феннп-1,3-окса-

° зин-4-он увеличивает латентное время оборонительного рефлекса в сравнении

5

с контролем, амидопирином и 2-диал- лиламино-6-фенил-1,З-оксазин-4-оном (соединение II), Время оборонительного рефлекса у соединения I составляет 44,5 с, что свидетельствует о его более Еьфаженном обезболивающем эффекте. Соединение I проявляет анальгети- ческое действие в дозе в 2 раза меньшей, чем амидопирин, и в 1,7 раза меньшей, чем соединение II,

Токсичность соединения 1 в 3,6 ниже, чем у амидопирина, и в 4,2 раза ниже, чем у соединения II.

Таким образом, соединение I пре-. восходит по анальгетичес;кому действию амидопирин и соединение II имеет значительно меньшую токсичность.

35

формула изобретения

(п Толиламинометилёнамино)-6- -фенил-1,3-оксазин-4-он формулы

О

Л 11

Л.

CeHs О К СНКНСбН( .

проявляющий анальгетическую активность.

, I ; HIV-. 9 4л

Анальгетическая активность и острая токсичность (гг-- 1ояш1лми1и - метиленамино)-6-фенкл-1,3-оксазин-4-она (соединение I)

OctpaH токсичность

(ЛД5о)

мг/кг

2%-ная крахмальная слизь

Соединение I900

Соединение II 216

Амидопирин .249

Редактор Е.Корина

Составитель А.Перетокйн

Техред. Л.Сердюкова Корректор М.Пожо

Заказ 2563Тираж 250Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-псшиграфическое предприятие,.г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Продолжительность оборонительного рефлекса через 1 ч, с

44,5 37,9

27,7

Изобретение касается замещенных оксазина, в частности 2-(п-толилами- нометиленамино)-6-фенил-1,3-оксазин- -4-она (ОК), который проявляет аналь- гетическую активность и может быть использован в медицине. Для выявле- . ния лучшей активности у замещенных оксазина получен новый ОК из 5-фе- нип-2,3-дигидрофуран-2,3-диона и Ы-(п-толил)-н -цианоформамидина в среде толуола при нагревании 50 мин. Выпавший осадок ОК отделяют и пере- кристаллизовывают. Выход 70%, т, пл. 210-212 С. Испытйния показы- вают, что по анальгетической актив- - ности ОК лучше амидопирина (АИ) и 2-диаллш1амино-6-фенш1-1,3-оксазин- -4-она (ФК), т.к. используемая доза в 2 раза ниже дозы АП и в 1,7 раза. ниже дазы ФК. Токсичность ОК меньше токсичности AIJ. 1 табл. § (Л с 5 ; v X) ND