Способ получения производных триазолопиримидина или их солей с метансульфокислотой Советский патент 1987 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P9/04 

1 1

Изобретение относится к способу получения новых производных триазоло пиримидина общер формулы

л N

(I)

где А - незамещенный пиридиновый радикал,

R,

R, независимо друг от друга ал- кильный остаток, содержащий 1-4 атома углерода с прямой цепью,

или их солей с метансульфокислотой, обладающих кардиотонической активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных триазолопиримиднна, обладающих более высоким уровнем кардиотонической активности по сравнению со структурным aiia. ioroM - З-амино-5-(А- -пиридинил) И -пиридином (амри- ноном).

Пример 1. 3-Метил-5-оксо-7- -(3-пирил,ил)-триазоло 4, 3-а пиримидин- 1Н СЛ - 3-пиридил, R, - Н, R 7 СН 3) .

Смешивают 23 г (0,113 моль) 2-гид разино-4-оксо-6-(3-пиридил)-пиримидина, 73,6 этилортоацетата и 500 мл н-бутанола. Реакционную массу кипятят 4 ч, затем фильтруют и промывают осадок эфиром. Получают 24 г кристаллов (выход 93%). Т.пл. 260 С

Пример 2, 3-Метич-5-оксо -7-(2-пиридил)-триазоло 4, 3-aj пири- М1Щин- 1И (А - 2-пиридиг1, R, - Н-,

R,

- СН j) .

Б соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это соединение из 2-гидразино-4-оксо-6- -(2-пиридил)-пиримидина и этилортоацетата путем нагревания в течение 4 ч при . Получают кристаллы белого цвета (выход 91%).Т.пл. 260 с.

Пример 3. 3-Метил-5-оксо-7- -(4-пиридил)-триазоло 4 ,3-а пиримидин- 111 СА - 4-пиридил, R - Н, RO -CHj).

в соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают соеди нение из 2-гидразино-4-оксо-6-(4- -пиридил)-пиримидина и этилортоацетата путем кипячения в течение 3 ч.

478652

Получают кристаллы светло-желтого цвета (выход 83%). Т.пл. 7260 С.

Пример 4. 3-Этил-5-оксо-7- с -(2-пиридил)-триазоло 4,3-а пиримидин-Г1Н (А - 2-пиридил, R, - Н, RJ - CHj-СНр.

3 соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это

10 соединение из 2-гидразино-4-оксо-6- -(2-пиридил)-пиримидина (Т. пл. ) и ортопропионатэтила путем кипячения в течение 2 ч. Получают кристаллы белого цвета (выход 85%).

15 Т. пл. 260 С.

Пример 5. 3-Этил-5-оксо-7- -(3-пиридил)-триазолоС4,3-а пирими- (А - 3-пиридил, R, - Н-, Ri - ).

20В соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это соединение из 2-гидразино-4-оксо-6- - (3-пиридил)-пиримидина и ортопропионатэтила путем кипячения в течение

5 2ч. Получают кристаллы светло-желтого цвета (выход 63%). Т.пл. У 260°С.

Пример 6. 3-ЭТИЛ-5-ОКСО-7- -7(4-лиридил)-триазоло 4,3-aJ пиримидин- Hi J (А - 4-пиридил, R, - П-,

30 R-, - СНо-СПз).

В соответствии с условиями, указанными в примере 1, получают это соединение из 2-гидразино-4-оксо-6- -(4-пиридил)-пиримидина и ортопропио35 патэтила путем кипячения н течение 2 ч. Получают кристаллы бежевого цвета Свыход 42%). Т.пл. - .

Пример 7. 1-Этил-3-метил-5- -оксо-7-(3-пиридил)-триазоло 4,3-а j

40 пиримидин (А - 3-пиридил, R - СНз-СПз, К; - С1Ц) .

В колбу, содержащую 1,36 г (0,028 моль) 50%-ной суспензии гидрида патрия в 50 мл диметилформами45 да (ДМФ) в атмосфере азота, вводят г/о каплям раствор 6,4 г (0,028 моль) 3-меТИЛ-5-ОКсо-7-(3-пиридил)-триазоло 4, 3-а Зпиримидина- III J в 400 мл ДКФ.

50 По окончании дегазации водорода реакционную смесь нагревают до 70°С, после чего медленно вводят 2,2 мл (0,028 моль) этилбромида и поддерживают эту же температуру смеси в тече55 ние 2 ч. Удаляют ДМФ, промывают водой, затем экстрагируют зтилацетатом. Органический раствор сушат над сульфатом магния, упаривают и кристаллизуют из гептана.

J13

Получают пушистые белые кристаллы (выход 69%). Т, пл. 144°С.

Для получения метансульфоната смешивают 5 г (0,0196 моль) полученного соединения, 20 мл воды и 1,88 г (0,0196 моль) метансульфокислоты. Путем лиофилизации раствора получают порошок, который после промывки в простом эфире сушат в вакууме.

Получают 6,9 г белого порошка (вы ход 98,5%). Полученную соль кристаллизуют с половиной молекулы воды Т.пл. .

Пример 8. 1-Этил-3-метил-5- -оксо-7-(4-пиридил)-триазоло 4,3-aj- пиримидин (А - 4-пиридил, R, - СН,, - CHj, R 2 - СН).

В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя З-метил-5-оксо -7-(4-пиридил)-триазоло 4,3-а пири- мидин-ПН и этилбромид. Получают беловатые кристаллы (выход 53%). IT. пл. 160-162 С.

Пример 9. 1-Пропил-З-метил- 5-оксо-7-(2-пиридил)-триазоло 4,3-а пиримидин (А - 2-пиридил, R - CHj-CH.-CH, ; Rj - СН,,).

В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя З-метил-5-ок- со-7-(2-пиридил)-тиазоло f4,3-aJпиримидин- 1H и пропялйодид. Получают кристаллы белого цвета (выход 80%). Т.пл. 124 С.

Пример 10. 1-Метил-З-метил- -5-ОКСО-7-(3-пиридил)-триаз ,- 3-а пиримидин метансульфонат (А - 3- -пиридил, R, СНд, R,, - СН,).

В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя З-метил-5-ок- со-7-(3-пиридил)-триазоло 4,3-а пиримидин- 1Н и метилйодид. Затем получают соль, используя метилсуль- фокислоту. Получают беловатые кристаллы (выход 62%). Т.пл. основания 208°С.

Пример 11. 1-Пропил-З-метил -5-oкco-7-(3-пиpидил)-тиaзoлo-,3-aJ пиримидин метансульфонат (А - З-пиридил R - СН., , R2 - СН}).

В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя З-метил-5-оксо -7-(З-пиридил)-триазоло 4,3-а пири- м1-1Дин- 1Н и пропил бромид. Затем по

865

лучают соль с помощью мегансульфо- кислоты.

Получают кристал., белого цвета (выход 73%). Т.пл. 108 С.

-J

Пример 12. 1-Метил-З-этил- -5-ОКСО-7-(4-пиридил)-триазоло 4,3-а пиримидин метансульфонат (А - 4-пнридил, R, - СЛЦ, R; - ,). 0 В соответствии с условиями, указанными в примере 7, получают это соединение, используя З-этил-5-оксо- -7-(4-пиридил)-триазоло 4,3-а пиримидин- 1Н и метилйодид. Затем полу- 5 чают соль, используя метансульфокис- .лоту.

Получают кристалль; белого цвета (выход 65%). Т.пл. .

Результаты токсикологических и 0 фармакологических опытов показывают низкую токсичность, хорошую переносимость, а также кардиотоническую активность производных (I).

Токсикологическое исследование. 5 Во время опытов на острую, хроническую, субхроническую или замедленную токсичность, выполненных на различных видах животных (мьшги, крысы и кролики), производные формулы 0 (I) проявляют прекрасную пеоеноси- мость, не замечены клкие-либо аномалии или paccтpoйcт a при биохимических и микроскопических анализах, проведенных во время и по окончании экс- 5 перимента.

Фармакологическое исследование.

Кардиотоническую активность лекарственного средства, полученного на основе соединений (I), выявляют пу- 0 тем изучения полож1 тсльного инотроп- ного эффекта.

У морских свинок альбиносов (Dun- kin-Harfley), самцов и самок весом 600-800 г, после разрыва шейных поз- 5 вонков, вскрытия грудной клетки и разрыва перикарда, правое предсердие быстро изымают и помещают в питательную ванну. Соединение (1) в количестве 0,5 мл вливают в ванну с органом 0 емкостью 50 мл после растворения в нормальной соляной кислоте. Конечное рН питательного раствора повышают к концу каждого эксперимента.

На полиграфе отмечают следующие 55 параметры: развитое напряжение (изометрический миограф), скорость сок- рао;ения и скорость релаксации, рассчитанные по производной от напряжения по отношению ко времени. Кривая

513

развитого напряжения позволяет, кроме того, определять частоту сокращений.

Эффект от производных (I) получен при дозах, составляющих от 10 до 10 МОЛЬ/Л (М/л).

Результаты приведены в таблице.

Выяснено, что развитое напряжение постепенно возрастает до 10 М/л при максимальном эффекте при 2 10- М/л для производного по примеру 7 (-t-197%) и при 10 М/л для производны по примеру 8 (+129%), по примеру 9 (145%), по примеру 10 (130%), по примеру 11 (110%) и по примеру 12 (114%), частота сокращений не изменяется от различных доз исследуемого соединения, скорость сокращения и релаксации пропорциональна эволюции развитого напряжения.

Общая продолжительность всех эффектов 30 мин.

Токсикологические и фармацевтические исследования показали низкую токсичность соединена (I), их хорошую переносимость, а также их интересную кардиотоническую активность, которые позволяют использовать эти соединени в терапии человека и в ветеринарии.

Ка.ждая однораповая доза содоржит преимущественно 0,050-1,00 г ак7ив- иого вещества. Дозы, вводимые в течение дня, могут изменяться от 0,050 до 3,00 г активного вещества в зависимости от ,:та пациента и тяжес ти излечиваемой болезни.

Лекарственное средство может имет в}Щ таблеток ( введения его ораль HbW ,1 , дра: г«ироиаиных таблеток, капсул, капель, гранул или сиропа. Возможно применение средства рекгальиого (суппозитории) и парентерального введения (инъекционные растворы).

Драж.:«1рО11анные таблетки: произнод ное по примеру 5 0,200 г- эксцепиент- крахмал, бепьй лекарственный сахар, карбонат к;1льция, та.пьк, стедрат магния, гуммиарабик, карнаубский воск.

Таблетки: производное по примеру 2 0,250 г, эксцепиент - эритрозин, трагакант, пыеничный крахмал, тальк, лактоза, лс«еный сахар.

Желатинозная капсула: производное 0,500 г, - ксцепиент - тэльк, стеариновая кислота, стеарат магния.

5

Суппозитории: производное О, 200 г, полусинтетические триглицериды в количестве, достаточном для образовании одного суппозитория.

Инъекционные растворы: производ- . Ное 0,250 г, изотонический растворитель в количестве, достаточной для получения 2 мл.

Соединения формулы (I) показывают на изолированном предсердии морской свинки более значительную инотропную активность по сравнению с кардиотони- ческим препаратом амриноном при идентичных концентрациях.

Незначительное унеличение частоты сокращений показали и амринон и препараты формулы (I).

Обладая положительным инотропным

действием, указанное лекарственное средство обладает также значительным кардиотоническим действием.

25

Формула изобретения

Способ получения производных три- азолопиримидина общей формулы

N

А f

Т

О г

RI

1-де А - незамещенньп пиридиновый радикал j

R, и

R. - независимо друг от друга ал- кильный остаток, содержапщй 1-4 атома углерода с пря..юй цепью,

или их солей с метансульфокислотой, отличающийся Тем, что сч одинение общей формулы

, Т( 1

NH

о

где Л имеет указанные значени, ко11денсируют с ортоэфиром общей формулыOC HS

ОС2Н5

1 де RO имеет указанные значения, а среде н-бутанюла при температуре кипания смеси, затем алкилируют ал- л 1лгалогенидом общей формулы .

где R| имеет указанные значения,

X - хлор или бром,

в среде диметилформамида в присутствии гидрида натрия при с пос-J.

Производное по примеру 7

Производное по примеру 8

Производное по примеру 9 402

27 19 33

48 6 73 17 145 19

ледующим, в случае необходимости, превращением целевого продукта в соль путем обработки метансульфокис- лотой.

4 34

35 70 153

43 48 140

Производное по

-2 О

39 43 130

О

О

5

13

4

Производное по

9

27 45 67 1 10

2

6

10

14

6

- Производное по 3 4 10 8 32 17 114 27 Амринрн

О

О

О

О

О

О

10

16

25

45

76

2

10

15

ВНИИПИ Заказ 5130/53 Тираж 371 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, А

римеру 10 -10 О 28 43 136

римеру 11 16 26 35 63 108

римеру 12 О 18 31 103

О

О

18

30

42

60

92

О

7

31

52

119

13 27 46 45 114

О 10 48 104

О О 18

49 84 113

Изобретение касается производных триазолопиримидина (ТП), в частности получения соединений общей формулы Т 1 , О Ro где А - пиридинил, R и R - независимо, С,-С4-алкил, или их солей с метансульфокислотой, которые обладают кардиотонической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ТП ведут из 2-гидразино-4-оксо-6-(3-пи- ридил)пиримидина и соответствующего этилортоэфира R5-киcлoты в среде бу- танола при кипении с последующим ал- килированием R -алкилгалогенидом в среде диметилформамида в присутствии гидрида натрия при 70 С. При необходимости целевой продукт превращают в соль обработкой метансульфокислотой. Новые ТП проявляют лучшую инотропную активность, чем амринон, при хорошей переносимости и малой токсичности. 1 табл. СУ) со Д: 00 О5 СЛ