Способ получения производных дифенилсульфида Советский патент 1987 года по МПК C07C323/22 A61K31/10 A61P3/06 C07C323/52 

11306471

Изобретение относится к способу получения новых производных дифенил- сульфида общей формулы

/-Л. хСООВ S --(О)--СОСН2СН

ЗСОШз

е

где X - водород, хлор или метил;

R - водород или низший апкил, которые обладают способностью снижать количество липидов, например хо- лестеринов и триглицеридов, в крови и могут поэтому найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных дифенилсульфида, которые обладают повышенной способностью снижать количество холестеринов в крови, ;

Пример 1. А. В 100 мл ди- хлорметана растворяют 5,58 г дифенил- сульфида и 2,99 г мапеинового ангид10

Пример 2. А, К раствору 8,53 3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кисло ты в 50 мл диметилформамида добавляют 4,54 г диметилсульфата и 2,50 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 3 ч. К реакционному ра твору добавляют воду, а полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром Органический слой промывают поочеред но водой, насьш1енным водным растворо бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Диэтиловый эфир удаляют из раствора выпаривани- ем, а остаток перекристаллизовывают из смеси гексана и дихлорметана до получения 6,80 г метил-3-(4-фенил- - тиобензоил)акрилата, т.пл, 85-86,5

Б. К раствору 2,98 г (10,0 ммоль метил-3-(4-фенилтиобензоил)акрилата в 30 мл ДИЭТ1-ШОВОГО эфира добавляют 0,8 мл (11,2 ммоль) тиоуксусной кис лоты. Полученную смесь перемешивают

15

,- при комнатной температуре в течение рида. К полученному при этом раствору 5

добавляют постепенно 5,97 г безводного алюминийхлорида, после чего перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пони- 30 женном давлении л выливают в смесь 5 мл концентрированной соляной кислоты и 100 г льда, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния, а затем этил- ацетат выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси гексана и этилацетата до получения 6,56 г 3-(4-фенилтиобензоил) 40 акриловой кислоты, т.пл. 157-159 0. Б. К раствору 2,84 г (10,0 ммоль) 3-(4-фенилтиобензоил)-акриловой кислоты в 30 мл хлороформа добавляют 0,8 нп (11,2 ммоль) тиоуксусной кис- 45 лоты. Полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Хлороформ удаляют из смеси выпариванием при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографи- 50 ческой колонке с силикагелем (элюент гексан:этилацетат), а затем перекристаллизовывают из смеси гексана и этил- ацетата до получения 3,24 г (90%)

ч. Реакционный раствор промывают поочередно водой, насьпценным водным раствором бикарбоната натрия,- водсЖ и сушат над сульфатом магния. Диэти- ловьй эфир удаляют из раствора выпариванием, а остаток очищают в хрома- тографической колонне с силикагелем (элюент:гексан:ДИЭТИЛОВЫЙ эфир) до получения 3,73 г (99,7%) метил-2- ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил)пропи 35 оната в виде масла.

ИК(СНС1з),

мякс

: 1735 (сло ный эфир, тиоэ|фир), 1680 (кетон).

ЯМР (CDClj), М.Д.: 2,36 (ЗН, с.) 3,49 (1Н, дв.д., , 6 Гц); 3,65 (1Н, дв.д., , 8 Гц); 3,74 (ЗН, с.), 4,72 (1Н, дв.д., , 6 Гц); 7,21 (Ш, д., Гц), 7,40-7,52 (5Н, м.); 7,79 (2Н, Гц).

Пример 3. А. Аналогично при меру 2А, используя 5,55 г диэтилсул фата вместо диметилсульфата, получа ют 7,77 г этил-3-(4-фенилтиобензоил акрилата, т.пл. 74-75 С.

Б. Аналогично примеру 2Б, исполь зуя 3,12 г (10 ммоль) этил-3-(4-фенилтиобензоил) акрилата вместо метил 3- (4-фенилб€;нзоил) акрилата, получаю 3,46 г (89%) этил-2-ацетилтио-3-(42-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил)про- 55 Ф еиилтиобензоил)пропионата, т.пл.

пионовой кислоты, т.пл. 116,5-118,5 С, Вычислено, %: С 59,98; Н 4,47,

ig It

Найдено, %: С 59,76; Н 4,54.

71,5-72,.

Вычислено, %: С 61,82; Н 5,19.

CjflH 00482

Найдено, f,: С 61,81; Н 5,25.

Пример 2. А, К раствору 8,53 г 3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляют 4,54 г диметилсульфата и 2,50 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют воду, а полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают поочередно водой, насьш1енным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Диэтиловый эфир удаляют из раствора выпаривани- ем, а остаток перекристаллизовывают из смеси гексана и дихлорметана до получения 6,80 г метил-3-(4-фенил- - тиобензоил)акрилата, т.пл, 85-86,5 С.

Б. К раствору 2,98 г (10,0 ммоль) метил-3-(4-фенилтиобензоил)акрилата в 30 мл ДИЭТ1-ШОВОГО эфира добавляют 0,8 мл (11,2 ммоль) тиоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают

5

при комнатной температуре в течение 5

ч. Реакционный раствор промывают поочередно водой, насьпценным водным раствором бикарбоната натрия,- водсЖ и сушат над сульфатом магния. Диэти- ловьй эфир удаляют из раствора выпа3040 45 50

риванием, а остаток очищают в хрома- тографической колонне с силикагелем (элюент:гексан:ДИЭТИЛОВЫЙ эфир) до получения 3,73 г (99,7%) метил-2- ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил)пропи 35 оната в виде масла.

ИК(СНС1з),

мякс

: 1735 (сложный эфир, тиоэ|фир), 1680 (кетон).

ЯМР (CDClj), М.Д.: 2,36 (ЗН, с.); 3,49 (1Н, дв.д., , 6 Гц); 3,65 (1Н, дв.д., , 8 Гц); 3,74 (ЗН, с.), 4,72 (1Н, дв.д., , 6 Гц); 7,21 (Ш, д., Гц), 7,40-7,52 (5Н, м.); 7,79 (2Н, Гц).

Пример 3. А. Аналогично примеру 2А, используя 5,55 г диэтилсуль- фата вместо диметилсульфата, получают 7,77 г этил-3-(4-фенилтиобензоил) акрилата, т.пл. 74-75 С.

Б. Аналогично примеру 2Б, используя 3,12 г (10 ммоль) этил-3-(4-фенилтиобензоил) акрилата вместо метил- 3- (4-фенилб€;нзоил) акрилата, получают 3,46 г (89%) этил-2-ацетилтио-3-(4Ф еиилтиобензоил)пропионата, т.пл.

71,5-72,.

Вычислено, %: С 61,82; Н 5,19.

CjflH 00482

Найдено, f,: С 61,81; Н 5,25.

ПримерА. А. Аналогично примеру 1А, используя 6,00 г пара-метил дифенил сульфид а вместо дифенил- сульфида, получают 3,30 г (4-ме- тилфенилтио)бензоил акрилсвой кислоты в виде аморфного твердого продукта.

ИК (тг), ,см- : 1700 (карбо- новая кислота); 1665 (кетон).

ЯМР (CDClj), М.Д.: 2,А (ЗН, с.); 6,86 (1Н, д., Гц); 7,18 (2Н, д., Гц); 7,26 (2Н, д., Гц); 7,45 (2Н, д., Гц); 7,86 (2Н, д., J 9 Гц); 7,93 (1Н, д., Гц).

Б. Аналогично примеру 1Б, используя 2,98 г (10,0 ммоль) (4-ме- тш1фенилтио)бензоил акриловой кислоты вместо 3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кислоты, получают 1,93 г (52%) 2-ацетилтио-З- 4- (4-метилфенилтио ) бензоил пропионовой кислоты, т.пл. 127-129 С.

Вычислено, %: С 60,94; Н 4,84,

С ) if0 2Найдено, %: С 60,67; Н 5,04.

Пример5. А. Аналогично примеру 1А, используя 6,62 г пара-хлор- дифенилсульфида вместо дифенилсуль- фида, получают 6,97 г (4-хлор- фенилтио)бензоил акриловой кислоты, т.пл. 164-165 С.

Б. Аналогично примеру 1Б, используя 3,19 г (10,0 ммоль) 3-С4-(4-хлорлоты суспе-ндируют в 30 мл этанола, добавляют 1,2 мп (16,8 ммоль) тиоук сусной кислоты, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение , 3 ч и оставляют на ночь. Этанол вып ривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматогра фией на силикагеле (элюент смесь ге сана и хлороформа) и перекристалли- fO зовывают из смеси гексана и этилаце тата с получением 3,20 г (89%) 2-ацетилтио-З-(4-фенилтиобензоил) пропионовой кислоты.

Пример 9. Повторяют методик 15 примера 8, при этом используют 30 м бензола вместо этанола в качестве растворителя и перемешивают при 30 в течение 10 ч. Получают 2,98 г (83 2-ацетилтио-З-(4-фенилтиобензоил) 20 пропионовой кислоты.

Пример 10. 2,84 г (10,0ммоль 3-(4-фенилтиобензош1)акриловой кислоты растворяют в 10 МП диметилформ амида, добавляют 1,0 мм (14,0 ммоль 25 тиоуксусной кислоты и смесь перемешивают при в течение 30 мин. В раствор добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и высушивают 30 на сульфате магния. Этилацетат выпа ривают под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь гексана и хлороформа) и перекристалфенилтио)бензоил акриловой кислоты

вместо 3-(4-фенш1Тиобензоил)акриловой 35 зовывают из этилацетата с получекислоты, получают -3,67 г (93%) 2- нием 3,31 г (92%) 2-ацетилтио-3-(4ацетилтио-3- 4-(4-хлорфенилтио)бен- зоил пропионовой кислоты, т.пл. 111- .

Вычислено. %: С 54,75; Н 3,83.

С,,Н,С104.

Найдено, %: С 54,95; Н 4,01.

П р и м е р 6. Повторяют методику примера 1Б, используя 30 мл этилацетата вместо хлороформа в качестве растворителя с перемешиванием при 50°С в течение 2 ч, получают 3,18 г (88%) 2-ацетилтио-З-(4-фенш1Тиобен- зоил)пропионовой кислоты.

Пример 7. Повторяют методику примера 1Б, при этом используют 30 мл ацетона вместо хлороформа в качестве растворителя с перемешиванием при 10 С в те.чение 7 ч. Получают 3,38 г (94%) 2-ацетилтио-З-(4- фенилтиобензоил)пропионовой кислоты.

Пр и м е р 8. 2,84 г (10,0 ммоль) 3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кисфенилтиобензоил)пропионовой кислоты Испытания на биологическую активность проводят следуюш 1м образом.

40

Эксперимент 1. Пятинедельных самцов крыс Вистера (вес 120 + 6 г) содержат в течение недели при постоякной температуре и влажности (по

5 крыс в каждой группе). В качестве препарата для сравнения используют хлофибрат этил-2-(4-хлорфенокси-2- -метилпропионат). В качестве тестовы соединений используют суспензии дйнений предлагаемой формулы и сравнительного препарата в 5%-ном растворе гуммиарабика. Каждое из тестовы соединений вводят орально крысам каждой группы в дневных дозах lOO мг/кг в качестве активного компонента подряд три дня. Аналогично по 5 г раствора одного только гуммиарабика вводят орально крысам контрольной группы. После введения тес55

3064714

лоты суспе-ндируют в 30 мл этанола, добавляют 1,2 мп (16,8 ммоль) тиоук- сусной кислоты, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение , 3 ч и оставляют на ночь. Этанол выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь гек- сана и хлороформа) и перекристалли- fO зовывают из смеси гексана и этилаце- тата с получением 3,20 г (89%) 2-ацетилтио-З-(4-фенилтиобензоил) пропионовой кислоты.

Пример 9. Повторяют методику 15 примера 8, при этом используют 30 мл бензола вместо этанола в качестве растворителя и перемешивают при в течение 10 ч. Получают 2,98 г (83%) 2-ацетилтио-З-(4-фенилтиобензоил) 20 пропионовой кислоты.

Пример 10. 2,84 г (10,0ммоль) 3-(4-фенилтиобензош1)акриловой кислоты растворяют в 10 МП диметилформ- амида, добавляют 1,0 мм (14,0 ммоль) 25 тиоуксусной кислоты и смесь перемешивают при в течение 30 мин. В раствор добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и высушивают 30 на сульфате магния. Этилацетат выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь гексана и хлороформа) и перекристалнием 3,31 г (92%) 2-ацетилтио-3-(4фенилтиобензоил)пропионовой кислоты. Испытания на биологическую активность проводят следуюш 1м образом.

0

Эксперимент 1. Пятинедельных самцов крыс Вистера (вес 120 + 6 г) содержат в течение недели при постояк« ной температуре и влажности (по

5 крыс в каждой группе). В качестве препарата для сравнения используют хлофибрат этил-2-(4-хлорфенокси-2- -метилпропионат). В качестве тестовых соединений используют суспензии соеQ дйнений предлагаемой формулы и сравнительного препарата в 5%-ном растворе гуммиарабика. Каждое из тестовых соединений вводят орально крысам каждой группы в дневных дозах lOO мг/кг в качестве активного компонента подряд три дня. Аналогично по 5 г раствора одного только гуммиарабика вводят орально крысам контрольной группы. После введения тес5

513064716

TOBoro соединения крысам не дают есть суспензию испытуемых соединений в 18 ч и анестезируют диэтиловым эфи- 0,2%-ном водном растворе CMC-Na ром

Отбирают кровь из паховой артерии и паховой вены, и с помощью ав- тоангшизатора определяют липидный объем в сыворотке.

Одновременно удаляют печень и определяют ее отнйсительный вес (относительно веса тела).

в количестве 100 мг/кг в день. Ко рольным животным орально вводят г 0,2%-ный водный раствор CMC-Na, П ле окончания курса крысам не дают есть в течение 24 ч и затем усыпл диэтиловым эфиром. Кровь собирают через паховую артерию и паховую вену

В табл. 1 представлены характерист- )о определяют объем липида в сыворотке с

тики уменьшения содержания в крови липидов (как процент разности концентрации липидов между группой, которой вводят дозы, и контрольной группой) и характеристики уве пичения веса печени (аналогично как процент разности относительного веса печени) за счет введения предлагаемого соединения 1 .и сравнительного препарата.

Таблица

товерности, Значимость при 0,1%-ном уровне

достоверности,

Эксперимент 2, Тест на острую токсичность.

Восьминедельным самцам мышей JCR (вес тела 28-32 г, по 8 мышей в каж- дои группе) вводят орально суспензию соединения примера 1 в 5%-ном растворе гуммиарабика, наблюдают через 7 дней после введения, а затем подсчитывают LDgQ , LDjg , для соединения примера 1 превышает 1000 мг/кг.

Эксперимент 3 (сравнительный). Используемые в опытах, 8-недельные самцы крыс Wister весом 170 1 в течение 7 дней получают пищу, богатую холестерином, с содержанием холестерина 1 и холеата натрия 0,5%, В течение этого времени им орально вводят

суспензию испытуемых соединений в 0,2%-ном водном растворе CMC-Na

в количестве 100 мг/кг в день. Контрольным животным орально вводят 0,2%-ный водный раствор CMC-Na, После окончания курса крысам не дают есть в течение 24 ч и затем усыпляют диэтиловым эфиром. Кровь собирают через паховую артерию и паховую вену и

ff

помощью автоматического анализатора. Одновременно удаляют печень и определяют ее относительный вес (по отношению к весу животного).

В табл. 2 приведены данные по уменьшению содержания липида в крови (процент разности концентрации липида в крови крыс, получавших лекарство, и контрольных животных), 20 а также степени увеличения веса печени (аналогичньй процент разности относительного веса печени),

Таблица 2

Примечание. Соединение 2-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензош1) пропионовая кислота, соединение В 2-ацетш1Тио-3-(4-феноксибензоил)про- пионовая кисшота, соединение С 2-аце- тш1тио-3- 4-(4-хлорфенокси)бензоил пропионовая кислоты соединения В и С известные аналогичной структуры );

соединение D хлофибрат - известное.

Из табл. 2 следует, что предлагаемые соединения резко снижают содержание холестерина по сравнению с известными соединениями в опытах с крысами с повышенным содержанием холестерина.

Формула изобретения

Способ получения производных ди- фенилсульфида общей формулы

где X - водород, хлор или метил;

R - водород или низший алкнл, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОУ-СОСН ШСООВ

13064718

где X и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиоук- сусной кислотой в органическом растворителе, таком как этанол, бен- 5 зол, диэтиловый эфир, хлороформ, ацетон, этилацетат или диметилформамид, при температуре (-Ю) - () С в течение 0,5-24 ч.

Изобретение касается класса производных дифенилсульфида, в частности лолучения веществ общей формулы (1) п-Х-СбН4-8-С(,Н4-п-К,, где X - водород, хлор,,или метил; R - -С(0)СНгСН C(0)(0)CH3Jj RI - водород или низший алкил, которые обладают гиполипедимичес- ким действием (ГД), в частности способностью снижать колич ества хол естеринов и триглицеридов в крови, и могут быть использованы для лечения атеросклероза. Для выявления ГД получены новые производные дифенилсульфида. Реакции подвергают соединения общей формулы (II) n-X-CfeH4SC6H4-n-Rз+CH,C(0)SH,гдe R,-C(0)(0)OR2; Rj - имеет указанные значения, в органическом растворителе- этаноле, бензоле, диэтило- вом эфире, хлороформе, ацетоне, этил- ацетате или диметилформамиде, при температуре (-10)-(+50)С в течение 0,5-24 ч„ Соединения (I) малотоксичны - LDjp 1000 мг/кг. Уменьшение содержания холестерина и триглицерида в крови (%) и увеличение массы печени (%) дпя соединения (I) составляет 24,1; 14,2; 3,0 против 10,6; 12,4 и 2,3 для 2-ацетил-3-(4-феноксибензош1) пропионовой кислоты (структурный аналог) и 1,1; 41,9 и 34,2 (дпя хло- фибрата). 2 табл. СО 05 «