Способ получения @ (-)-3- @ 3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)фенил @ -1,1-диэтилмочевины или ее гидрохлорида Советский патент 1987 года по МПК C07C275/28 A61K31/17 A61P9/06 

1

1309908

Изобретение относится к способу получения нового соединения S(-)-3- СЗ-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2- ; гидроксипропокси)фенил -1,1-диэтил- мочевины (S (-)-целипролол) форгмулы

I 6 гЩ

О II

С-Шз.

0-CH CH-CH -N ;

ОНТрет.

или ее гидрохлорида, обладающих блокирующим бета -рецепторным действием, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединенш, которые по сравнению с известньми соединениями обладают более высокой активностью.

Пример 1. В смесь из 0,86 мл трет-бутиламина и 0,86 мл воды вносят 250 мг 5(+)- 3-ацетил 4-(2,3-эпоксипропокси)фенил -1,1- диэтилмочевины при комнатной температуре и затем перемешивают в течение 6 ч. Избыточный трет-бутиламин отгоняют затем без нагрева в вакуум Остаток разбавляют водой и выделенное основание экстрагируют до истощния хлороформом. Раствор хлороформа после сушки с помощью Na2S04 в вакууме полностью ci-ущают.

Полученный остаток смешивают с 1,5 МП ацетона, заражают раствор кристаллом и для улучшения кристаллизции охлаждают в течение 5 ч до Ot, выпавший кристаллизат отсасывают и суша

Выход основания S(-)-целипролола 225, мг.

Ujyjg -6,3 (с 0% в ). Спектры CD (этанол): (320 0,25. .

Пример 2. Получение гидрохлорида.

12,0 г основания S(-)-целипролола растворяют в 54 мл ацетона при , смешивают с рассчитанным количеством 4 и. НС и полученный кристаллизат отсасьшают через 2 ч при 4 с, промьюают ацетоном и сушат.

Выход 5(-)-целипрапол-гидрохлори да 11,2,г,

2

(с

10% в метано188

5

0

0

Найдено, %: С 57,5; Н 8,5; N 9,9; О 15,5; СЕ 8,5.

Рассчитано, %: С 57,7; Н 8,24; N 10,1; О 15,4; СР 8,5.

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что перемешивание производят в течение 6 ч при 10, 20, 30 и 40°С. При этом получают 5(-)-целипролол, мг:

Температура, С

10218

20225

30211

40184

Пример 4. А. Влияние на положительную хронотропную изопре- налиновую активность.

Самок и самцов крыс, вес тела которых составляет 200-300 г, наркотизируют пентобарбитапом (30 мг/кг i.p.). Исследуемые вепества вводят внутрибрюшинно (i.p.) в дозе40мг/кг. Через 15 мин после внутрибрюшинного введения исследуемого вещества внутрибрюшинно инъецируют 1-00 мкг/кг изо- преналина. Вызванное изопреналином повьш ение частоты сердечных сокращений определяют с помощью электрокардиограммы. Когда изопреналин вводят без предварительного введения исследуемого вещества, повышение час- 5 тоты сердечных сокращений, которое вызывалось под действием изопренали- на (too мкг/кг), составляет 146 ударов в минуту.

Это значение принимают за 100%, 0 а повьш ение частоты сердечных сокращений под действием такой же дозы изопреналина, однако после применения исследуемого вещества, определяют в процентах по отношений) к дей- 5 ствию изопреналина, принятому за 100%.

Влияние исследуемого вещества на обусловленную изопреналином тахикардию представляет собой хороший метод определения активности вещества, обладающего /1-адренергич.ским блокирующим действием. ИсследуемЬе вещество тем активнее, чем менее выражена обусловленная изопреналином тахикар- 5 дня после введения исследуемого вещества.

Б. Торможение 1-НВР-, соответстг венно ICYP-связывания на сердечной мембране крыс.

0

Сердечные мембраны крыс инкубируют с постоянными количествами 125 йод- оксибензилпинолола (1-НВР) или 125 йод-цианопиндолола (1-CYP) и возрастающими концентрациями 5(-)-целипроло- ла или (Е,5)-целипролола (сравнительное средство) Растворы фильтруют и промывают, после чего в приборе Gammacounter количественно определяют связанные количества йод-окси- : бензилпинолола, соответственно, йод- цианопиндолола. Оценка числовых данных дает константу ингибирования К исследуемых веществ.

Получены следующие результаты;

А. Влияние на положительнзте) хро- нотропную активность изопреналина. ЕД,р (такая доза целипролола, которая -ослабляет действие 100 мкг/кг изопреналина на 50% от контрольного опыта) составляет, мкг/кг:

S(-)-Целипролол 0,1-0,3

(К,5)-Целипролол 0,76

В этом тесте 5(-)-целипролол в

меньшей мере по три мыши. Исследованные дозы составляют: внутривенно 25-100 мг/кг, per OS 700-2500 мг/кг.

Полученные результаты ЛД (мг вещества/кг веса тела) представлены в таблице.

fO

15

20

S(-)-Целипро- лол внутривенно

(К,8)-Целипро- лол внутривенно

5(-)-Целипро ЛОЛ per OS (R,5)-Целипро- лол per OS

75-100 50-75

75

1500

2000

50-60

1500

2000

Как видно.из таблицы, острая токсичность введенных внутривенно S(-)-целипролола и (R,S)-целипролола

два раза более активен, чем (R,S)-цe-25 приблизительно одинакова, при введелипролол.

Б. Торможение 1-НВР-, соответственно, 1-СУР-связывания с сердечной мембраной крыс.

Торможение 1-НВР

Константа ингибирования К, моль/л: 8(-)-Целипролол 1,4-10 (К,8)-Целипролол 3,7 Србдство S(-)-целипролола к бета- рецепторам сердечной мембраны крыс в 2,6 раза сильнее, чем сродство (R,S)- целипролола.

Тормоз ;ение 1-СУР.

Константа ингибирования К, моль/л: 5(-)-Целипролол 1,3-10 (R,S)-Цeлипpoлoл 3,3-10

меньшей мере по три мыши. Исследованные дозы составляют: внутривенно 25-100 мг/кг, per OS 700-2500 мг/кг.

Полученные результаты ЛД (мг вещества/кг веса тела) представлены в таблице.

fO

5

0

S(-)-Целипро- лол внутривенно

(К,8)-Целипро- лол внутривенно

5(-)-Целипро ЛОЛ per OS (R,5)-Целипро- лол per OS

75-100 50-75

75

1500

2000

50-60

1500

2000

Как видно.из таблицы, острая токсичность введенных внутривенно S(-)-целипролола и (R,S)-целипролола

приблизительно одинакова, при введеНИИ через рот 5(-)-целипролол по сравнению с (К,5)-целипрололом проявляет несколько более высокую острую токсичность. Это отличие может

быть объяснено более сильной фармакологической активностью 8(-)-целипро- лола. Поскольку благодаря более сильной фармакологической активности вещество вводят в меньшем количестве, :

это полностью компенсирует недостаток, заключающийся в повышенной острой токсичности при введении через рот.

ормула изобретения

Сродство S(-)-целипролола к бета- рецепторам сердечной мембраны крыс в 2,5 раза сильнее, чем сродство (R,S)-целипролола.

Таким образом, как показывают полученные при проведении опытов результаты, 5(-)-целипролол по меньшей мере в два раза активнее, чем (R,S)- целипролол.

В. Острая токсичность 5(-)-цели- пролола по сравнению с (Я,8)-цели- прололом.

Острую токсичность 8(-)-целипроло ла или (R, 8)-целипролола определяют после внутривенного введения или введения через рот мышам. Для каждого пола и каждой дозы применяют по

Способ получения 8(-)-3- 3-аце- тшт-4-(3-трет-бутш1амино-2-гидрок- сипропокси )фенил -1,1-диэтилмоче- вины или ее гидрохлорида, отличающийся тем, что 8:(+)-3- 3-ацетил-4-(2,3-эпоксипропокси)фе- ,1-диэтилмочевина формулы

С2Н5 С

О . СН-т. 0

513099086

подвергают взаимодействию с трет-бу- ют ипи при необходимости переводят тиламином в присутствии воды при его в гидрохлорид обработкой соляной температуре от комнатной до 45 С, кислотой. полученный при этом продукт выдели

Изобретение касается замещенных амидов, в частности S(-)-3-СЗ-ацетил4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипроп- окси)фенил -1,1-диэтилмочевины (ЭТМ) или ее гидрохлорида, которые обладают бета -рецепторным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены ЭТМ и ее гидрохлорид. Синтез ведут из 8(+)-3- 3-ацетил-4-