Способ получения производных азулена Советский патент 1987 года по МПК C07C309/34 A61K31/95 A61K31/185 A61P1/04 A61P29/00 C07C303/06 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных азулена общей формулы

(I)

где R, - низший алкил, бензил или группа

-СН-(СНД

/

R

R

4

где Ry-R - водород или низший алкил; или 2;

водород или низший: алкил; водород или низшая алкок- сигруппа;

X - натрий или А1(ОН), которые проявляют противоязвенную и противовоспалительную активность и могут быть применены в медицине.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных азулена, обладающих более высокой и стабильной противовоспалительной и про- тивоязвенной активностью.

Пример 1. 1-Метш1азулен-3- сульфонат натрия.

Стадия I. 1 Метил-3-карбоксиметил- азулен (В).

Раствор оксазулена (А) 6 г, про- пионового альдегида 5,22. г и морфо- лина 7,84 г в 120 мл этилового спирта нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаж- дают, и органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют бензолом, и органи

Соединения 2-32 получают, испоческий слой промьшают водой и осушают. После отгонки бензола остаток подвер- 45 -пьзуя методику сульфирования согласно гают хроматографии в колонке с CI-UIH- стадии III из соответствующих исходных продуктов.

Пример 2. 3-Этилазуленсульфо- нат натрия (соединение 2) получают

Получают 5,9 г (98,5%) продукта в о ан,алогично примеру 1 используя н-бутиральдегида вместо пропионовогО альдегида на стадии I (т.пл. 28-30°С), ИК-спектр, 1630; 1425; 1400;

,.1220; 850.

Н-ЯМР (CDC1 : 2,58 (ЗН, с. Me), 55 П р и м е р 3. З-Этил-7-изопропил- 3,92 (ЗН, с, ОМе); 7,28 (1Н, дд, J азуленсульфонат натрия (соединение 3)

получают по методике примера 1, используя 5-изопропилзамещенное производное оксазулена в качестве исходнокагелем, используя бензол в качестве элюента.

твердом виде после отгонки растворителя, т.пл. 69-7l c.

ИК-спектр, 2950; 1690; 1450; 1440; 1421; 1202; 1027; 774; 746.

9,6„ 9,6, Н-5); 7,37 (1Н, дд. ,6, 9,6, Н-7); 7,67 (1Н, дд, ,6, 9,6, Н-6); 8,14 (1Н, с, Н-2); 8,24 (1Н,

20

-30

35

4016182

дд, ,6, 1,4, Н--4); 9,49 (1Н, дд, ,6, 1,4, Н-8).

Стадия II, 1-Метилазулен (С). 5,91 г соединения В растворяют в 5 60 мл фосфорной кислоты и смесь нагревают С90°С) в течение 15 мин на водяной бане. После охлаждения смесь выливают в 300 мл ледяной воды и зкс- трагируют н-гексаном. Органический Ю слой отделяют, промывают водой, осушают над безводным сульфатом натрия и фракционируют хроматографией на КО7 лонке с силикагелем, используя бензол в качестве элюента. 5 Получают 3,72 г (90,1%) целевого соединения,

ИК-спектр, смГ : 3012; 2930; 1577; 1455; 1396; 947; 880

Н-ЯМР (CDClg): 2,58 (ЗН, с. Me),

3.,92 (ЗН, с, ОМе); 7,28 (1Н, дд, J 9,6, 9,6, Н-5); 7,37 (1Н, дд, ,6, 9,6, Н-7); 7,67 (1Н, дд, ,6, 9,6, Н--6), 8,14 (1Н, с,Н-2); 8,24 (1Н, . 2 дд, ,6, 1,4, Н-4); 9,49 (1Н, дд, ,6, 1,4, Н-8).

Стадия III. 3-Метилазуленсульфонат натрия (соединение 1).

10 мл уксусного ангидрида добавляют к 1,0 г 1-метилазулена при охлаждении ледяной водой, по каплям добавляют 3,4 г сульфокислоты и реакционную смесь перемешивают 4 ч при , Затем реакционную смесь подщелачивают до рН 8-9 добавлением 40%-ного раствора, гидроокиси натрия. Полученное твердое вещество собирают и сушат. Продукт перекристаллизовывают из 95%- ного этанола.

Получают 1,1 г целевого соединения, тлш. ЗЗ-ЗВ С.

ИК-мпектр, см : 1630; 1420; 1220; 750.

Соединения 2-32 получают, испоуя методику сульфирования согласно дии III из соответствующих исход продуктов.

313

го продукта вместо оксаэулена (А) и н-бутиральдегид вместо пропионового альдегида. Сульфирование проводят по методике на стадии III примера 1 (т. пл. 85-88°С).

1650; 1640; 1565;

ИК-спектр, см 1418; 1180; 1050.

Н-ЯМР (DMSO): 1,30 (ЗН, т, ,4, CHj); 1,33 (6Н, д, ,6, (СН)-);

3,00 (2Н, кв., ,4, CHj); 3,50 (1Н, септ., ,6, -СН-ССН,)); 4,10 (1Н, шир.с., ); 7,20 (2Н, д, , Н-7), 7,90 (1Н, с, Н-2); 8,23 (1Н, д,Л 10, Н-4); 9,17 (1Н, с, Н-8).

П р и м е р 4. З-Этил-6-изопропил-15 210-2 15 С (разл.). азуленсульфонат натрия (соединение 4), ИК-спектр, т.пл. 55-58 0.

..

1640; 1580, 1410.

3400; 2940; 2850;

1580;.1420; 1400; 1200; 1090; 1020; . 960; 880; 750; 740 670.

Пример 12. З-Метил-7-изопроJ 10, Н-4).

П р и м е р 5. 3-(l -Rj S-Г, Диметил-4-гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение 5) получают по методике примера 1, используя d,l-.

ИК-спектр, см 1190; 1060.

Н-ЯМР (DMSO): 1,27 (ЗН, т, ,4, 20 пилазуленсульфонат натрия- (соедине- СНз); 1,30 (6Н, д, ,6, (CHj) -); ние 12), т .пл. 91-93°С. 2,96 (1Н, септ., ,6, изопропил); ИК-спектр, 3450; 2950; 1640; 3,02 (2Н, кв., ,4, CHj); 7,17 (2Н, 1250; 1070; 1010; 790. д, , Н-5,7); 7,70 (1Н, с, Н-2); П р и м е р 13. 3-н-Бутилазулен- 8.20 (1Н, д, , Н-8) 8,90 (1Н, д, 25 сульфснат натрия (соединение 13);

т.пл. 215-220 С (разл.).

ИК-спектр, 3450; 2900; 1570; 1390; 1190.

П р и м е р 14. 3-н-Пентилазулен- 30 сульфонат натрия (соединение 14),

цитронеллаль вместо пропионового аль- т.пл. 217-220 с (разл.). дегида (т.пл. 78-8Гс).ИК-спектр, см Ч 3450, 2900; 1570;

ИК-спектр, 1630; 1560; 1420; 1390; 1190 1400; 1190; 1120; 1050; 750.п р им е р 15. 7-Изопропил-З-нП р.и м е р 6. З-Метил-2-этилазу- пропилазуленсульфонат натрия (соеди- ленсульфонат натрия (соединение 6) нение 15), т.пл. 138-143°С. получают по методике примера 1, используя 3-(1-пирролидинил)-2-пентен вместо пропионового альдегида и мор- ф.олина на стадии I (т.пл. 280-283°С)

ИК-спектр, 1640; 1560; 1420; 1190; 1040; 740.

, ,., „ . г п ИК-спектр, см- : 3450; 2950; 1640;

Пример7. 3-(1 -S-1 ,5-Диме- 1575 1465

тил-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия, (

(соединение 7) получают по методике П р и м е р 17. 7-Пропш1-3-н-пен- примера 1, используя d-цитронеллаль вместо пропионового альдегида на стадии I (т.пл. 78-81°С). .

ИК-спектр, см- : 1630; 1560; 1420; 2860; 1620; 1580; 1470; 1440; 1380.: 1400; 1190; 1120; 1050; 750. 1190; 1060.

П р и м е р 8. 3-(Г-Е-1, 5-Диме- П р и м е р 18. 7-Изопропш1-3-(1 - ТШ1-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение 8) получают по методике примера 1, используя 1-цитрон.еллаль вместо пропионового альдегида на стадии I (т.пл. 78-81 О.

ИК-спектр, 3450; 2950; 1630; 1575; 1470; 1415; 1390; 1220; 1050; 930.

40 Пример16. 7-Изобутил-З-н- бутилазуленсульфонат натрия (соединение 16),: т.пл. 150-Т52 °С.

тилазуленсульфонат натрия (соединение 17), т.пл. 168-170 ;.

ИК-спектр, см : 3400; 2950; 2930;

ИК-спектр, 1630; 1560; 1420; 1400; 1190; 1120; 1050; 750.

R, S-1 -5 -диметил-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение 18), т.пл. ПЗ-Пб С.

ИК-спектр, 3450, 2950; 1640; 1380; 1240; 1180.

П р и м е р 19. 7-Изопропил-3-(1 - R-I ,5 -диметил-4 -гексен)-азуленсут.пл.: ЮВ-ПО С. ИК-спектр, см 1220; 1050.

П р и м е р 9. 3-(Г -5-Г,5-Диме- тил-4 -гексен)-7-изопропилазуленсуль- фонат натрия (соединение 9), т.пл.; 108-1 10 с..

ИК-спектр, см : 1630; 1560; 1420; 1220; 1050.

Пример 10. 3-(1 -R-1 , 5-ди- метил-4 -гексен)-7-изопропилазулен- сульфонат натрия (соединение 10),

1630; 1560; 1420;

т.пл.: ЮВ-ПО С. ИК-спектр, см 1220; 1050.

Пример 11. 3-Пропилазуленсу- льфонат натрия (соединение 11), т.пл.

210-2 15 С (разл.). ИК-спектр,

210-2 15 С (разл.). ИК-спектр,

3400; 2940; 2850;

1580;.1420; 1400; 1200; 1090; 1020; . 960; 880; 750; 740 670.

Пример 12. З-Метил-7-изопропилазуленсульфонат натрия- (соедине- ние 12), т .пл. 91-93°С. ИК-спектр, 3450; 2950; 1640; 1250; 1070; 1010; 790. П р и м е р 13. 3-н-Бутилазулен- ульфснат натрия (соединение 13);

пропилазуленсульфонат натрия (соеди- нение 15), т.пл. 138-143°С.

ИК-спектр, 3450; 2950; 1630; 1575; 1470; 1415; 1390; 1220; 1050; 930.

40 Пример16. 7-Изобутил-З-н- бутилазуленсульфонат натрия (соединение 16),: т.пл. 150-Т52 °С.

П р и м е р 17. 7-Пропш1-3-н-пен-

тилазуленсульфонат натрия (соединение 17), т.пл. 168-170 ;.

ИК-спектр, см : 3400; 2950; 2930;

П р и м е р 18. 7-Изопропш1-3-(1 -

R, S-1 -5 -диметил-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение 18), т.пл. ПЗ-Пб С.

ИК-спектр, 3450, 2950; 1640; 1380; 1240; 1180.

П р и м е р 19. 7-Изопропил-3-(1 - R-I ,5 -диметил-4 -гексен)-азуленсу5 .131

льфонат натрия (соединение 19 ), т.пл. П4 117°С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640; 1380; 1240; 1180.

Пример 20. 7-Изопропил-3-(1 - S-t ,3-диметил-4 -гексен)-азуленсуль- фонат натрия (соединение 20), т.пл. 115-118 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640; 1380; 1240; 1180.

П р и м е р 21. 7-Изопропил-З-бен- зилазуленсульфонат натрия (соединение 21), т.пл. (разл.).

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640; 1560; 1530; 1460; 1420.

Пример 22-. 4-Метокси-З-метил- азуленсульфонат натрия (соединение 22) т.пл. 186-188°С (разл.).

ИК-спектр, 3400; 1600; 1570; 1460; 1370; 1270.

Прим е р 23. 4-Метокси-З-этил- азуленсульфонат натрия (соединение 23), т.пл. .

ИК-спектр, 3400; 2950; 1600; 1570; 1540; 1450; 1370; 1270.

П р и м е р 24. 4-Метоксн-З-этил- пилазуленсульфонат натрия (соединение 24), т.пл. 108-110 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2910; 2850; 1600; 1570, 1530.

П р и м е р 25. 4-Метокси-З-бутил- азуленсульфонат натрия (соединение 25), т.пл. 188-190°С (разл.).

ИК-спектр, 3450; 2950; 1600; 1570; 1530; 1460.

, П р и м е р 26, .4-Метокси-З-пен- тилазуленсульфонат натрия (соединение 26), т.пл. 189-193 С (разл.).

ИК-спектр, : 3450; 2950; 1600; 1560; 1530; 1450.

Пример 27. 4-Метокси-З-гек- силазуленсульфонат натрия (соединение 27), т.пл. 225-228 С (разл.}..

ЙК-спектр, см- : 3450| 2900; 1650; 1560; 1520; 1460.

Пример 28. 7-Изопропил-4-ме- токси-3-метилазуленсульфонат натрия (соединение 28), т.пл. 95-97 С.

ИК-спектр, см- : 3450; 2950; 1650;

1540; 1280; 1180. I

Пример 29. 7-Изопропил-4-ме- токси-3-этилазуленсульфонат натрия (соединение 29), т.пл. 108-110 С.

ИК-спектр, см- : 3450; 2950; 1650; 1540; 1260; 1180.

Пример 30. 7-Изопропил-4-ме- токси-З-пропилазуленсульфоиат натрия (соединение 30), т.пл. 188-190°с7

6186

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640; 1Ь60; 1530.

П р и м е р 31. 7-Изопропил-4-ме- токси-3-бути.пазуленсульфонат натрия (соединение 31), т.пл. 166-168 0.

ИК-спектр, 3450; 2950; 1640; 1560; 1530; 147П.

Пример 32. 7-Изопропил-4-ме- токси-3-пентилазуленсульфонат натрия (соединение 32), т.пл. 123-125°С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1650; 1520; 1260; 1010.

П р и м е р 33. Алюминиевая соль- 3-метилазуленсульфокислоты (соедине- Ь ние 33).

5 г 3-метилазуленсульфоната натрия растворяют в воде. К этому раствору после отфильтровывания осадка добавляют 2,73 г AlCl в 40 мл воды 0 и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь доводят до рН 4-4,5 добавлением 10%-ного NaOH. Образующиеся осадки собирают фильтрованием, промывают водой и су- шат (т.пл. свыше 250°С).

ИК-спектр, 3400; 1630; 1580; 1395; 1140; 1040; 740. Содержание А1 13,96%. Соединения 34-36 получают по мето- 0 дике примера33 из соответствующих натрийсульфонатных производных.

Пример 34. Алюминиевая соль 3-этилазуленсульфокислоты (соединение 34), т.пл. свьше 250 С. 5 ИК-спектр, .- 3400; 2950; 1580; 1400; 1150; 1050; 750. Содержание А1 13,00%. П р и м е р 35. Алюминиевая соль 7-изопропил-З-метилазуленсульфокисло- 0 ты (соединение 35), т.пл. свьше 250 С. ИК-спектр, 3400; 2950; 1420; 1150; 1040.

Содержание А1 9,46%. I

45 П р и м е р 36. Алюминиевая соль 7-изопропил-З-этилазуленсульфокислоты (соединение 36), т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектр, см- : 3400; 2950; 1580; 1420; 1390; 1150. 50 Содержание Al 10,58%.

Предлагаемые соединения характеризуются повышенной стойкостью к действию света и тепла, а некоторые из этих соединений обладают повьппенной 55 противожелудочно-язвенной и противо- гастритовой активностью и полезны для терапевтического применения.

Биологическая активность в сравнении с гвайазулен-3-сульфонатом натрия

713116188

(ген) в качестве-стандартного препа-бычьей сыворотки в качестве субстрата

пепсина.

Фармакологические данные 1.Активность выражена в виде проценАнтисептическая активность соединетного ингибирования до контрольного

НИИ определена in vitro по известной 5значения (ингибитор не добавлен), как

методике с использованием альбуминапредставлено в табл.1.

Таблица 1

Примечание. LDgg - дозы, обеспечивающие

50%-ное ингибирование.

Фармакологические данные 2. наложения лигатуры животных убивали

и извлекали желудок. Индуцированную

Для определения противоязвенной зо эрозию замеряли по площади и выстав- активности соединений in vitro крыс ляли язвенньш индекс (V,1.). Данные Shay подвергали голоданию и в услови- выражены в виде процентного ингибиро- ях легкой анестезии накладывали лига- вания (см. табл.2) относительно конт- туру на привратник желудка. Препарат рольного значения по приведенному ни- вводили перорально. Спустя 16 ч после ,- же уравнению.

Контрольное значение - Опытное значение

9 ,1311618

.Продолжение табл.2

100 100 100 100 100

9,8 63,4 75,6 75,6 66,3

ТаблицаЗ

СпособI

введенияи

Перорально 1000(833,3 - 1200) 1200(983,6 - 146,4) Внутрибрюшинно 165(136,4 - 199,8) 180(153,8 - 210,6) Внутривенно130 153(111,7 - 209,6)

Примечание. Доверительньй интервал 95%.

t

Стабильность соединения 3 суще- настоящее время применяется в клини- ственно повьшена в сравнении с гвай- -30 ческой практике (см.табл.4). азуленсульфонатом натрия, которьй в

Таблица4

Хранение 40°С, 60°С, 70°С, 80°С, 96 ч 192 ч 240 ч 288 ч

Гвайазулёнсульфонат натрия 100 51,3 9,3 1,5

Соединение 3 100 100 100 100

Примечание. Данные выражены в виде %-ного остатка первоначального соединения после хранения в указанных условиях.

Предлагаемые соединения можно вводить животным и людям Перорально, парэнтерально или ректально в виде JQ активных ингредиентов в обычной еди10

Продолжение табл.2

100 100 100

42,0 38,0 58.7

Острая токсичность соединения 3 определена с использованием методики Личфнлда и Уилкоксона на крысах SD.

Значение показателя LDjf (мУ/кг) для соединения приведены в табл.3.

до 60 мг при приеме трижды в сутки для взрослого Пациента. Формула изобретения

Способ получения производных ,азулена общей формулы

SOjX

ъ

нично-дозировочной композиции, состоящий из инертного фармацевтического носителя и одной эффективно действующей дозировочной единицы активного „ ингредиента, такой как таблетки, гра-,,

нулы, капсулы, суспензии и т.п. Одна . RI эффективно действующая дозировочная где R - низший алкил, бензил или единица предлагаемых соединений от 2группа

лена общей формулы

SOjX

ъ

,,

-CH-(CHJ

I

.R / 6

R

R-R - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с серной

кислотой в уксусном ангидриде при 0°С с последующей обработкой лолучен- где Ry-Rj - водород или низший алкил; 5 ой сульфокислоты гидроокисью натрия

, ti 1 или 2;

- водород или низший алкил;

R - водород или низшая алкоксигруппа;

10

и вьщелением целевого продукта или переводят образующуюся натриевую соль в алюминиевую путем обработки водным раствором хлористого алюминия.

X - натрий или

отличающийс азулен общей формулы

Кц

R-R - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с серной

и вьщелением целевого продукта или переводят образующуюся натриевую соль в алюминиевую путем обработки водным раствором хлористого алюминия.

Приоритет по признакам: 24.08.83 - по значениям радикалов соединений полученных по примерам 1-11;-,

28.01.84 - по значениям радикалов соединений полученных по примерам 12-36.

Изобретение касается производных азулена (ПА), общей формулы в частности соединений где R - низший алкил, бензил или группа -CHRg-(CH)n , в которой Rg,R ,R - каждый Н или низший алкил; R и R - каждый Н или низший алкил; R - водород или низшая алкок- сигруппа; X - натрий или А1(ОН) . Соединения ПА оказывают лечебное действие, так как проявляют противоязвенную и противовоспалительную активность и могут быть применены в медицине. Для выявления, активности среди производных азулена получены новые ПА. Синтез ведут из соответствующего азулена и серной кислоты в среде уксусного ангидрида при О С с последующей обработкой сульфокислоты NaOH и при необходимости Na-соль переводят в алюминиевую обработкой водным раствором А1С1 . Соединения ПА проявляют противоязвенную, противогастрит- ную активность, причем в сравнении с гвайазуленсульфонатом натрия являются более стабильными веществами и не изменяются при хранении. 4 табл. § СО с О5 00 см

Редактор Л.Пчолинская

Составитель Т.Власова

Техред Л.Олийньпс Корректор А.Ильин

Заказ 1906/58Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4.