Способ получения производных бербана или их солей Советский патент 1989 года по МПК C07D455/03 

где RI+ RgJ метилен или R и R/y- С -Сд-алкоксигруппа; R lj и R/(-K, )-алкил, замещенный гидроксилом.

где К, R, R,, н указаны, с по« помощью восстановительного агента, лучше гидрида металла или водорода в присутствии катализатора - никеля Ренея, или спирта с щелочным металлом. Новые соединения наряду с лучшей активностью указанного действия не оказывают отрицательного воздействия на допамин, геротонин, гистамин или мускарин-рецепторы. 5 з.п.ф-лы, 5 табЛо

ел

о

00

со ел

ЭО

Изобретение касается гетероциклических веществ , в частности, получения производных бербана общей формулы @ где [R₁+R₂]-метилен или R₁ и R₂-C₁-C₄-алкоксигруппа

R₃ и R₄-H, C₁-C₃-алкил, замещенный гидроксилом, C₂-C₄-алкоксикарбонил или CN-группа

R₅-H, или их солей в качестве селективных агентов для блокирования пресинаптических α₂= и постсинаптических α₁= адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением кетогрупп в оптически активном или рацемическом соединении общей формулы @ где R₁, R₂, R₃ и R₄ - см.выше, с помощью восстановительного агента, лучше гидрида металла или водорода в присутствии катализатора - никеля Ренея, или спирта с щелочным металлом. Новые соединения наряду с лучшей активностью указанного действия не оказывают отрицательного воздействия на дипамин, геротонин, гистамин или мускарин-рецепторы. 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных бербана общей формулы

СМ

(I)

диоксигруппу, или каждьй из R и С(-С алкокси- группа;

R% и R/I независимо друг от друга водород, С -С -алкил, замещенный гидроксигруппой или С -С -алкоксикарбовое соединение.

Выход 69% от теоретического, т.пл. 148-150 с.. .

Вычислено, %: С 66,83; Н 7,01; N 3,90. «G2oHo5N05

Найдено, %: С 66,81; Н 7,22; нильная группа, или циано- д N 3,72.

группа;ИК-спектр (бромистый калий), ;

RS - водород3460 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана); 1700 (сроенэ).

Н ЯМР (CDC1,), d, ч.на млн: 6,50 6,72 (2Н, с., Сб-Н, Сд-Н); 5,84 (2Н, с., ); 4,25 (1Н, м., С -Е); 3,68 (ЗН, с., COOCH), Мол.масса 359,4. Пример 3, Получение их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение но- 5 вых производных бербана, более активных в фармакологическом отношении, чем известные аналоги.

П р и м е.р 1. Получение метил14- р-окси-7,8-метилендиоксиаллобер- 20 окси-7,8-метилендиоксиаллобербана, бан-13-карбоксилата.7,8-Метш1ендиокси-14-оксоаллоберБорогидрид натрия (10 г, 0,26 моль) бана (0,1 моль) восстанавливают по добавляют по каплям к раствору, со- примеру 1, Полученный продукт рекристаллизуют из 300 мл метанола, полу- 25 чая целевое соединение.

Выход 59,8% от теоретического, т.пл, 172-175 С (после рекристаллизации из этанола). Гидрохлорид плавится при 232-236 0 (после рекристалли- 30 зации из метанола).

Вычислено, %: С 71,73; Н 7,68; . N 4,61.

с зН езШз .

Найдено, % С 71,77; Н 7.70; 35 N 4,58.

ИК-спектр (бромистый калий), ; и ЯМР 3460 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана) ., (CDClj), , ч.на млн: 6,50, 6,72 (2Н, с., Сб-Н, pyiOT с помощью дихлорметана. Дихлор- 40 ); 5,85 (2Н, с. OCHijO); 4,05 метановую фазу выпаривают. Образо- (1Н, м., С Н).

Мол.масса 301,4.

Метанольный маточный раствор концентрируют. Остаток подвергают им- д5 пульсному хроматографированию на адсорбенте KG-PFas-i с использованием

держащему метил-7,8-метилендиокси- 14-оксоаллобербан-13-карбоксилат (0,1 моль) в 80 мл дихлорметана, а также 200 мп метанола. Этот процесс проводят при перемешивании и при охлаждении льдом в течение 1 ч. Полу- ченнзто таким образом смесь дополнительно перемешивают еще. в течение 30 мин. Затем в нее по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту (7 мл). Полученную реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта. Остаток растирают с водой, подщелачивают до рН 8,0 nyteM добавления 5%-ного водного раствора карбоната натрия. Полученный раствор экстрагивавшийся остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение

Выход 71% от теоретического, т.пл 159-162 с.

Вычислено, %: С 66,83; Н 7,01; N 3,90.0 . CioHjsNO jj

Найдено, %: С 66,71; Н 7,07; N 7,71.

ИК-спектр (бромистый калий), см 3500 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана); 1700 (СООСНз).

Мол.масса 359,4,

Пример 2. Получение метил 14- р-окси-7,8-метилендиоксиаллобер- бан-15-карбоксилата.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобер- бан-15-карбоксилат (0,1 моль) восста-(

50

55

смеси из бензола и метанола в соотношении 14:1 и при давлении 1,8 атм.

Выход целевого продукта 5%.

Кроме того получают 14-о(-окси- 7,8-метилендиоксиаллобербан, Вькод 14,8% от теоретического, т,пл.214- . (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 71,73; Н 7,68; N 4,61,

C.,,

Найдено, %: С 71,70; Н 7,69; N 4,52,

50

55

смеси из бензола и метанола в соотношении 14:1 и при давлении 1,8 атм.

Выход целевого продукта 5%.

Кроме того получают 14-о(-окси- 7,8-метилендиоксиаллобербан, Вькод 14,8% от теоретического, т,пл.214- . (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 71,73; Н 7,68; N 4,61,

C.,,

Найдено, %: С 71,70; Н 7,69; N 4,52,

Масс-спектр (м/э): 301 (60); 300 .(100): 284 (6,7); 260 (0,6); 242 (2,7); 230 (3,0); 228 (120); 216 (7,5); 214 (6,5): 202 (3,1): 190 (14); 189 (29); 176 (13); 175 (33), 174 (18).

ИК-спектр (бромистый калий), см : 3450 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма- на).

20

Н ЯМР (CDC1«,), с , ч.на млн: 6,52, 6,68 (2Н, с., Сб-Н, Со-Н); 5,86 (2Н, с.., ); 3,75 (1Н, м., С л-ахН).

Мол.масса 301,4.

Пример 4. Получение (+)-(1R, 12S, 14S, 17К)-14-окси-7,8-метштен- диоксиаллобербана.

(-)-(lR, 12S, 17К)-7,8-Метиленди- окси-14-оксоаллобербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 61% от теоретического, т.пло (после рекристаллизации из этанола), +172°(, дихлор- 25 метан). Г

Пример 5. Получение (-)-(IS, . 12R, 14R, 178)-14-окси-7,8-метш1ен- диоксиаллобербана.

(-)-(IR, 12S, 17R)-7,8-MeTmieH- диокси-14-оксоаллрберёан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 57% от теоретического, т.пл

(после рекристаллизации из этанола), , -165 (, дихлор- .метан).

Примерб. Получение метил- 14- о(-окси-7,8-метилендиоксибербан- 13-карбоксш1ата.

Метил-7,8-метш1ендиокси-14-оксо- бербан-13-карбоксипат (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 68% от теоретического, т.пл. дс на); 1710 (COOCHj)

Метил-7,8-мети бербан-15-карбокс ют по примеру 1. П разделяют путем им графирования на ад 15 gel-G с использов растворителя смеси нола в соотношении 1,8 атм.

Выход первого ц 21% от теоретическ 187 С (после рекри танола) .

Вычислено, %: С N 3,90.

Найдено, %: С 6 N 3,97.

ИК-спектр (бром 3350 (ОН); 2750-28 30 мана); 1710 (СООСН

Н ЯМР (СВС1з), 6,70 (2Н, с., СбН. с., ); 4,35 3,70 (ЗН, с., СООС

Выход второго ц 28% от теоретическ (после рекристалли

Вычислено, %: С N 3,90

C/joH gNOs

Найдено. %: С 6 Мол. масса 359,

ИК-cifeKTp (бром 3400 (ОН); 2750-28

35

40

160-1бб С (после рекристаллизации из метанола). Получена смесь ,- СООСН,, и C,3ff -СООСНз).

Вычислено, %: С 66,83; Н 7,01; N 3,90.

Найдено, %: С 66,89; Н 7,11; N 3,90

Мол.масса 339,4.

ИК-спектр (бромистый калий), см 3480 (ОН); 1720 (С (ъат -СООСП,) ;

:1б9 (с,ав(-сосен.,).

Н ЯМР (.CUCl) , 1 , ч.на млн.: 6,55, 6,65.(2Н, с., Cfc-H, Cg-H);

Н ЯМР (CDClj,), 6,52; 6,70 (2Н, с. 5,85 (2Н, с.. О- м., ); 3,71 ( 50 Пример 8. окси-7,8-метиленди

7,8-Метилендиок (О,1 моль) восстан

РУ 1.

Выход 70% от те 217-219 с (после р из метанола).

Вычислено, %: С N 7,61„

55

0

0

5

с на); 1710 (COOCHj)

4,85 (2Н, с., ); 4,20 (1Н, м., ), 3,81. 3.76 (ЗН, с., 1/3 СООСН, + 2/3 COOCHj). .

Пример 7. Получение метил- 14- з -окси-7,8-метШ1ендиоксибербан- 15-карбоксилата и метил-14-|Ь-oкcи- 7,8-мeтилeндиoкcибepбaн-15-кapбoкcи- лaтa,

Метил-7,8-метилендиокси-14-оксо- бербан-15-карбоксилат восстанавливают по примеру 1. Полученный продукт разделяют путем импульсного хромато- графирования на адсорбенте. Kuesel- 5 gel-G с использованием в качестве растворителя смеси хлороформа и метанола в соотношении 10:1 при давлении 1,8 атм.

Выход первого целевого соединения 21% от теоретического, т.пл. 185- 187 С (после рекристаллизации из метанола) .

Вычислено, %: С 66,83; Н 7,01; N 3,90.

Найдено, %: С 66,22; Н 7,17; N 3,97.

ИК-спектр (бромистый калий), см : 3350 (ОН); 2750-2800 (полоса Больц- 0 мана); 1710 (СООСНэ).

Н ЯМР (СВС1з),(,ч.на млн: , 6,50 6,70 (2Н, с., СбН.. Сд-Н); 5,84 (2Н, с., ); 4,35 (1Н, м., ); 3,70 (ЗН, с., СООСНз).

Выход второго целевого соединения 28% от теоретического, т.пл. 205 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 66,83; Н 7,01; N 3,90

C/joH gNOs

Найдено. %: С 67,10; Н 6,99;N 3,67. Мол. масса 359,4.

ИК-cifeKTp (бромистый калий) см : 3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма5

0

на); 1710 (COOCHj)

Н ЯМР (CDClj,), , ч.на млн.: 6,52; 6,70 (2Н, с., Сб-Н, Сд-Н); 5,85 (2Н, с.. О- CHjO); 3,85 (tH, м., ); 3,71 (со, СОО-СН). Пример 8. Получение 14-{Ь- окси-7,8-метилендиоксибербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксобербан (О,1 моль) восстанавливают по примеРУ 1.

Выход 70% от теоретического, т.пл. 217-219 с (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 71,73; Н 7,69; N 7,61„

,,

Найдено, %: С 71,10; Н 7,60; N 4,57.

Мол. масса 301,4.

ИК-спектр (бромистый калий), см : 3500 (ОН); 2750-2800 (полоса Больц- мана)

и ЯМР (CDCl), (5 ч.на млн: 6,55, 6,75 (2Н, с., Сб-Н, CO-H); 5,85 (2Н, с,, ОСН-гО); (1Н, м., -И).

Пример 9, Метил-14- ЦЬ-окси- 7,8-метилендиоксиэпиаллобербан.

Метил-7,8-метилендиокси-14-оксо- эпшшобербан-13-карбоксилат восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 37% от теоретического (после разделения путем хроматографиро- ,,, вания), т.пл. 202-203 С.

Вычислено, % С 66,83; Н 7,01; N 3,90.

; C2CHi25N05

Найдено, %: С 66,81; Н 7,22; N 3,94

Мол.масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий) 3450 (ОН); 2750-2850, 1730 (COOCHj).

Выход 61% от теоретического, т.пл. 135-139 с (после рекристаллизации из метанола), гидрохлорид плавится г при 159-162 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 73,00; Н 9,04; N 4,06о

(NO jj

10 Найдено, %: С 72,69; Н 9,15; N 3,97.

Мол.масса 345,47.

ИК-спектр (бромистый калий), сн : 3390 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцма- 15 на). .

Н ЯМР (СВС1з),о, ч.на млн: 6,70, 6,60 (2Н, Со, Сб-Н, Cui-H), 4,05 (2Н, квартет, COOCHuCHj): 1,40 (ЗН, т., СООСНйСН).

Пример 12. Получение окси-13-оксиметш1-7,8-метил ендиокси- бербана.

1З-Оксиметил-7,8-метилендиокси- 14-оксоаллобербан (0,1 моль) раство- 25 ряют в 300 мл метанола при комнатной температуре, затем в раствор до- . бавляют порциями в течение 1 ч боро- гидрид натрия (0,52 моль). Получен. - , ч о , У смесь перемешивают при 40 с в те- Н ЯМР (CDC1,,), , ч.на млн: 6,55, ЗО ение 3 ч, после чего величину рН до- 6,60 (2Н, с., Сб-Н); 5,85 (2Н, с., водят до значения, соответствующего OCHQO); 4,2 (1Н м., Сц-Н), 3,80 нейтральной среде, добавляя 14 мл ле- (ЗН, с., COOCHj).

И р им е.р 10. Получение 14-л;бербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение .

дяной уксусной кислоты. Полученную смесь вьшаривают, получая сухой про- окси-7,8-метипендиоксизпиаллобербана. Полученный остаток растирают 7,8-Метилендиокси-14-оксоэпиалло- и подщелачивают до величины

рН 8 путем добавления 5%-ного водного раствора карбоната натрия. После фильтрации образовавпшйся продукт Выход 49% от теоретического, т.пл. растворяют в 10 мл метанола и в ели- гидрохлорида 212-216 С (после рекри - сталлизации из метанола).

Вычислено, %: С 63,99; Н 7,16; N 4,15.

C,gHg ClN0345

Найдено, %: С 64,24; Н 7,02; N 4,00. Мол.масса 337,84.

ИК-спектр (бромистый калий), см : 3350 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма- на); 2500-2600 (соль). ЯНР (СБС1з), 8 ч.на млн: 6,50, 6,65 (2Н, с., Се,-Н); 5,85 (OCHgO): 4,10 (1Н, м., Ci4-H).

Пример 11. Получение 500 (ароматический). окси-7,8-диэтоксиаллобербана. 7,8-Диэтокси-14-оксоаллобербан. Пример 13, Получение 14-р (0,1 моль) восстанавливают по приме-окси-15-оксиметш1-7,8-метилендиоксиру 1, получая целевое соединение,аллобербана.

чину рН доводят до 3 путем добавления метанольного хлорида водорода. Полученный продукт кристаллизуют, получая гидрохл орид целевого соединения.

Выход 47% от теоретического, т.пл.. 243-245 0.

Вычислено, %г С 62,03; Н 7,12; С1 9,64; N 3,81.

C gHQ6ClNO/j

Найдено, %: С 62,90; Н 7,27; С1 9,02; N 3,62.

Мол.масса 367,86.

ИК-спектр (бромистый калий), cw : 3500 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцма

Выход 61% от теоретического, т.пл. 135-139 с (после рекристаллизации из метанола), гидрохлорид плавится при 159-162 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 73,00; Н 9,04; N 4,06о

(NO jj

Найдено, %: С 72,69; Н 9,15; N 3,97.

Мол.масса 345,47.

ИК-спектр (бромистый калий), сн : 3390 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцма- на). .

Н ЯМР (СВС1з),о, ч.на млн: 6,70, 6,60 (2Н, Со, Сб-Н, Cui-H), 4,05 (2Н, квартет, COOCHuCHj): 1,40 (ЗН, т., СООСНйСН).

Пример 12. Получение окси-13-оксиметш1-7,8-метил ендиокси- бербана.

1З-Оксиметил-7,8-метилендиокси- 14-оксоаллобербан (0,1 моль) раство- ряют в 300 мл метанола при комнатной температуре, затем в раствор до- . бавляют порциями в течение 1 ч боро- гидрид натрия (0,52 моль). Получен У смесь перемешивают при 40 с в те- ение 3 ч, после чего величину рН до- водят до значения, соответствующего нейтральной среде, добавляя 14 мл ле-

рН 8 путем добавления 5%-ного водного раствора карбоната натрия. После фильтрации образовавпшйся продукт растворяют в 10 мл метанола и в ели-

500 (ароматический). чину рН доводят до 3 путем добавлени метанольного хлорида водорода. Полученный продукт кристаллизуют, получая гидрохл орид целевого соединения.

Выход 47% от теоретического, т.пл 243-245 0.

Вычислено, %г С 62,03; Н 7,12; С1 9,64; N 3,81.

C gHQ6ClNO/j

Найдено, %: С 62,90; Н 7,27; С1 9,02; N 3,62.

Мол.масса 367,86.

ИК-спектр (бромистый калий), cw 3500 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцма915

15-Оксиметил-7,8-метилендиокси-14- оксиаллобербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 12, получая целевое соединение в виде основания.

Выход 41,5% от теоретического, т.пл, 152-155 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 68,86; Н

7,60; N 4,23.

HosNO

Найдено, %: С 68,12; Н 7,87; N 4,00.

. Мол.масса 331,4.

ИК-спектр (бромистый калий),

3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма- на); 1500 (ароматический).

Пример 14. Получение оксиметил-7,8-метилендиоксибербана.

13-Оксиметил-7,8-метилендиокси-14- 20 ние.

берба и 100 хлори но на После добав чиваю ного натри Орган вавши метан

С1

оксобербан восстанавливают (0,1 моль) по примеру 12, получая в гидрохлорид целевого соединения.

Выход 42% от теоретического, т.пл. 245-250 0.

Вычислено, %: С 62,03; Н 7,12;

9,64; N 3,81.

C gHoeClNO/f

Найдено, %: С 61,55; Н 7,70; С1 9,01; N 3,29.

Мол.масса 367,86.

ИК-спектр (бромистый калий), см : 3320, 3400 (он); 2750-2850 (полоса Больцмана); 1490 (ароматический).

Пример 15. Получение 7,8- .

диокси-14-р-оксиаллобербана,

14-р -Окси-7,8-метцлендиоксиалло- бербан (1,0 ммоль) растворяют 50 мп безводного дихлорметана. К полученному раствору по каплям добавляют 6 ммоль трибромида бора, перемешиват.в течение одного дня, а затем выаривают до получения сухого продукта. Образовавшийся остаток растират с ацетоном, фильтруют. Образовавийся остаток рекристаллизз т из

этанола, получая гидробромид целевого соеидинения.

Выход 47% от,теоретического, т.пл. (после рекристаллизации из танола).

Вычислено, %: С 55,14; Н 6,53; 3,78о.

C rHQ BrNOj

Найдено, %: С 54,81; Н 6,87; 3,27. Мол,масса 370,29.

Вы 148-1 метан

Вы 25 N4,0

C,

На N 3,7

Мо 30

ИК 27501750

П 1435 бан-1

7,8 бaн-1 стана целев

149-1 1из эт

Вы N 3,7

C( На N 3,7

Мо

,3450 на),

П . ( Р) -ц 25 метил метил зина.

Ра этил)

45

10

ИК-спектр (бромистый калий), см 3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма- на); 1480 (ароматический).

Пример 16. Получение 7,8- диэтокси-14-оксоаллобербана.

Метил-7,8-диэтокси-14-оксралло- бербан-13-карбоксилат (10 ммоль) и 100 мл 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты совместно нагревают при 100 С в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл воды, смесь подщелачивают до рН 9 путем добавления 20%- ного водного раствора гвдроокися натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу вьшаривают, образо.- вавшийся остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединеВыход 91% от теоретического, т.пл. 148-15 2 С (после рекристаллизации из метанола)..

Вычислено, %: С 73,43; Н 8,51; 25 N4,08

C,2lH/3qNOj

Найдено, %: С 73,10; Н 8,82; N 3,71.

Мол.масса 343,45. 30

ИК-спектр (бромистый калий), см : 27502800 (полоса Вольцмана), 1750 (СО).

Пример 17. Получение этют- 14 -окси-7,8-метилендиоксиаллоб.ер- 35 бан-13-карб6ксилата.

7,8-Метилендио : си-14-oкcoaллoбep- бaн-13-кapбoкcилaт (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

81% от теоретического, т.пл.

149-152 0 (после рекристаллизахщи 1из этанола).

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,29| N 3,75„

C(HQ7N05 Найдено, %: N 3,74.

Мол.масса 373,44.

ИКспектр (бромистый калий), ° ,3450 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана), 1700 (COOCijHj).

Пример 18. Получение 3-/Ь- . ( Р) -цианоэтил)-2-р -этоксикарбокил- 5 метил-1,2,3,4,6,7-гексагидро -9,10- метилендиокси-11в(Н)-бензо(а)хинолн зина.

Раствор 2,7 ммоль 3- f) - ( (Ь -циано- этил)-2-этоксикарбонилметклен- ,2,3,

5

С 67,37; Н 7,31;

11

4,6,7,-гексагидро-9,10-метлпендиок11в(Н)-6ензо(а)-хинолизина в 20 мл метанола гидрогенизуют в присутств 0,5 г палладия на угле в качестве катализатора. После восстановления катализатор отфильтровьтают, фильтрат вьтаривают до сухого продукта. Образовавшийся остаток рекристалли зуют из этанола, получая целевое сединение.

Выход 72% от теоретического (0,72 г), т.пл. 97-97,.

-Вычислено, %: С 68,09; Н 7,08; N 7,56

С/,Нгб№04

Найдено, %: С 68,25; Н 7,07; N7,52.

Мол.масса 370,44.

ИК-спектр (бромистый калий), см 2290 (CHN); 1730 ().

н ЯМР (CDClg), 8, ч. на мпн: 6,68, 6,57 (2Н, с., Cg-H, С((-Н); 5,89 (2Н, Со, OCHQ); 4,21 (2Н, квинтет, СООСН СНз); 1,29 (ЗН, т., сосен CHj).

Пример 19. Получение 15-ци .ано-7,8-метнпендиокси-14-оксоалло- бербана.

2j7 ммоль продукта, полученного по примеру 18, растворяют в 10 мл бензолао В раствор добавляют . . 5,35 ммоль трет.бутилата калия. Сме кипятят в условиях дефлегмирования в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют пу тем добавления уксусной кислоты и далее выпаривают до получения сухого продукта Образовавшийся остаток растирают с 2,5%-ным водным раство- ром карбоната калия. Продукт фильтр ют и осадок рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 80% от теоретического (0,7 г), т„пл.245-248°С(после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, N 8,65,

C,jHaoNa05

С 70,42; Н 6,22;

Найдено, %: С 70,11; Н 6,23; N 8,52.

Мол.масса 324,37.

ИК-спектр, : 2750-2800 (полоса Больцмана); 2230 ( ; 1700 ().

Пример 20. Лолучение 15-ци- ано-14- р -окси-7,8-метилендиоксиал- лобербана...

12

ии

ь - 10

15

. 20.

25

30

35

40 N

45

50

.

55

15-Циано-7,8-метилендиокси-14- оксоаллобербан восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 87% от теоретического, т.пло 225-226 с (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 69,91; Н 7,80; N 8,58

Найдено, %: С 69,79; Н 6,92; N 8,41

Мол.масса 326,39 ИК-спектр (бромистый) Калий), : 3450 (ОН), 2700-2750 (полоса Больцмана); 2230 (CaN).

П р и м е р 21. Получение 14- р) - ацетокси-7,8-метилендиоксиаллоберба- на. 6,4 ммоль ацетилхлорида добавляют по каплям к раствору 1 ммоль 14- р -окси-7,8-метилендиоксиаллобер г бана в 10 мл дихлорметана. Получен- ньй раствор отстаивают в течение одного дня. Смесь выпаривают до получения сухого продукта. Остаток растирают с 2,5%-ным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлормета- ном и затем органическую фазу выпаривают до получения сухого продукта. Остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 92% от теоретического, т.Ш1. (после рекристаллизации из метанола) .

Вычислено, %; С 69,95; Н 7,34; 4,08о

C oHg sNO/i

Найдено, %: С 69,71; Н 7,34; 4,01. Мол.масса 343,41 ИК-спектр (бромистый калий),см ; 2750-2850 (полоса )| 1720 (СНэСО).

Н ЯМР (CDClj),, ч.на млн: 6,69, 6,53 (2Н, с., Сб-Н, Сд-Н); 5,86 (2Н, с., ОСН); 5,93 (1Н, м., экв Н); 1,90 (ЗН, с., СНзСО).

П р и м е р 22. Получение 14-о(- ацетокси-7,8-метилендиоксиаплоберба- на.

14- с( -Окси-7,8-метилендиоксиалло- бербан (1,0 ммоль) ацилируют по примеру 21, получая целевое соединение.

Выход 89% от теоретического, т.пло (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено , %: С 69,95; Н 7,34; N 4,08

N

CrioH sNO

.Найдено, %: С 70,02; Н 7,35; N 14,05.

Мол.масса 343,41.

ИК-спектр (бромистый калий), см 2750-2850 (полоса Больцмдна); 1720 ().

Н ЯМР (CDCl), , ч.на млн; 6,66, (2Н, с., Сб-Н, CQ-H);

5,84 (2Н, с., ); 4,86 (1Н, м., Сн-ахН); 1,96 (ЗН, с., ).

Пример 23. Получение 14-(Х- ацетокси-7,8-диметокси-аллобер бана.

1 ммоль 14-о(-окси-7,8-диметокси- аллобербана ацилируют по примеру 21, получая целевое соединение.

Вькод 90% от теоретического, т.пл 165-167 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 70,16; Н 8,13; N 3,90

Ce,(Hi2gNOii

Найдено, %: С 70,21; Н 8,09; N 3,95.

Мол.масса 359,45.

ИК-спектр (бромистый калий), см 2750-2850 (полоса Вольцмана); 1705 (СНо,СО): 1590 (ароматический).

П р и м е р 24. Получение этил 14- oi -окси-7,8-метилендиоксиаллобер- бан-13-карбоксилата.

Раствор, содержащий 1 ммоль метил- 1 4-.Р-ОКСИ- -7,8-метилендиоксиалло бербан-13-карбоксш1ата и 3 мг пара- толуолсульфокислоты в 5 мл этанола, кипятят в течение 5 ч. вьшаривают до объема, р.авного 1/3 от первоначального объема, полученный осадок отфильтровывают, получая целевое соединение.

Выход 59% от теоретического, т.пл 142-146 С (после рекристаллизации из этанола).

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,29; N 3,75.

Cu(Ha7N05

Найдено, %: С 67,27; Н 7,32; N 3,49.

Молекулярная масса 373,4.

ИК-спектр (бромистый калий),см 3480 (он); 2750-2800 (полоса Вольдм на), 1710 (СООСНз).

Пример 25. Получение 14-(i- окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

0,5 г 7,8-метилендиокси-14-оксо- аллобербана (1,67 ммоль) растворяют в 70 МП метанола и после добавления каталитазтора - никеля Рэнея (0,2 г

полученную смесь гидрогенизуют путем встряхивания при атмосферном давлении в течение 5 ч. После абсорбции 40 мл водорода катализатор отфильтро- вьшают, фильтрат выпаривают до получения сухого продукта, остаток рекри- сталлизуют из метанола, получая .0,47 г (94% от теоретического выхода) целевого соединения, т.пл. 176-178 0.

Пример 26. Получение окси-7,8-метнпендиоксиаллобербана.

2 г металлического натрия и 40 мл абсолютного ксилола взвешивают в колбе с круглым основанием объемом 100 мл. Ксилол нагревают до кипячения путем использования инфракрасной лампы, расплавленный натрий диспергируют путем интенсивного встряхивания колбы. Диспергированный натрий перемешивают в ксилоле с помощью электромагнитной мешалки и охлаждают до . Затем к полученной суспензии добавляют порциями 7,8-метилендиокси-14- оксоаллобербана (0,5 г, 1,67 ммоль). К полученному раствору добавляют по каплям 5 МП абсолютного этанола с помощью капельницы. Этот процесс проводят в течение 2 ч. Смесь перемешивают в течение 1 ч, вьтаривают до получения сухого продукта с использованием вращающегося испарителя. Остаток перемешивают встряхиванием с 10мл воды и 10 мл дихлорметана. Дихлорме- тановую фазу сушат и вьтаривают до получения сзгхого продукта о После ре- кристаллиза1цте осадка из метанола получают целевое соединение.

Выход 0,42 г (84% от теоретического), т.пл. 214-217 0.

Пример 27. таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента.

10 г 14-с/-окси-7,8-метш1ендиокси- аллобербана гЬмогенизуют с 6 г талы ка, 6 г стеарата- натрия, 20 г поливи- нилпирролидона, 90 г маисового крахмала и 160 г лактозы, получая путем таблетирования 1000 таблеток.

При исследовании соединений формулы (I), установлено, что они являются более активными селективными антагонистами по отношению к (У д-адренер- гическим рецепторам, чем известные субстан11;ии (Иохимбин Фентоламин, Идазоксан. Имилоксан).

Соединения формулы (I), характеризуются очень высокой селектив- ностью, заключающейся в блокирующем

эффекте на пресинаптические o(,j- и постсинаптические r -адренергичес- кие рецепторы соответственно, не ока- зьтают отрицательного воздействия на допамин, серотонин, гистамин- или мускарин-рецепторы, хорошо абсорбируются при оральном введении. Наи- ,болве предпочтительны соединения по примерам 3,25 и 26.

Результаты испытаний предлагаемых соединений приведены в табл.1-5.

Метод исследования.

Ткани суспендировали при в органической ванне, содердащей 5 мл раствор.а Кребса. Стимулировали с помощью метода Филда при использовании импульса прямоугольной формы (с час- .тотой импульЬов, равной 0,1 Гц, при супрамаксимальном потенциале, и длительности импульса 1 мс). Соединение (I) и известное испытьюали по отношению к к силазину (на -деференсных сосудах 1фыс),. а также по отношению к эпинефрину (на продольных гладких мышцах илезт а морских свинок). Амплитуда сокращений, являюпщхся откликом на стимулирование, ингибировалась на (/(2 -адренергических рецепторах с помощью ксилазина или норэпинифрина. Этот эффект снимался .с помощью блокирующих субстанций. Величина pAij бло- кирз тощих субстанций бьша рассчитана с помогцэЮ отрицательного логарифма молярной концентрациии блокиру101 ;их субстанций, обеспечиззаюв нх соотношение дозы, равной 2 (Арунлакшана и Шилд). Br.l.Pharmacol., 1959, 14, 48 Природа :конкурентноговзаимодействия бьша также иззгчена на кривой Шилда. Когда наклон кривой- значительно отличалея от единицы, антагонизм не конкзфентоспособен (NC), когда наклон кривой незначительно отличался от единицы, антагонизм KOHKypeHijo способен (с), Соотношение селективного с/а-ингибирующего эффекта соеди- нений (I) и селективного о г-ингибиру ющего препарата эффекта Похимбин было выражено в терминах, относительной активности.

Метод исследования. Фенилэфрин был использован в качестве антагониста по отношению к ((-адренергическим рецепторам как на деферентных сосудах крыс, так и на легочной артерии кроликов при сокра

щении. Эффект сокращения был ингиби- рован с поморцзю антагониста. Величина рАэ была определена с помощью метода Арунлакшана и Ийлда (NC - кеконкурецтоспособность, С - конкурентоспособность). Метод исследования. Исследовали сокращение, вызванное норэпинифрином, которое ингибирова- ли с помощью антагонистов, применительно к о -рецепторам легочной артерии Значения природу конкурентного взаимодействия определяли с помощью метода Арунлакшана и Шилда (NC - неконкурентоспособно, .С - ко нкзФ енто спо со бно, Метод исследования. Значения селективности (из.бира- тельности) были рассчитаны на основе - данных, представленных в табл. 1 и 2о Значения рА, относящиеся к рецепторам антагонистов были разделег ны на значения pAg, относящиеся к oJ-рецепторам антагонистов (), Чем больщее значение имеет указанное - Bbmie соотношение, тем более селективным является соединение. Данные по токсичности. Акутная токсичность , . на Mbmiax соединения по примеру 26 составила 476,4 мг/кг живого веса (самцы) и 387,2 мг/кг живого веса (самки).

40

Формула изобретения

н

. -

45

где Н и R вмест образзпот метилендиоксигруппу или каждый из RI и RJ. - C -C/i-алкоксигруппа;

Rg и К. независимо друг от друга- водород, 6 -Cs-алкил, замещенный гид- роксигруппой, или Сй-С/ -алкоксикар- бонильная группа, или цианогруппа;

R - водород, .ипи их солей, отличающийся тем, что1

в оптически активном или рацемическом соединении обхцей формулы (II)

н

где R , R ,, R и R имеют указанные

значения,

восстанавливают оксогруппу с помощью восстанавливающего агента и при необходимости разделяют полученные соединения или превращают в соли.

2, Способ по и, 1, отличающийся тем, что в качестве

Таблица 1

Действие известных об-адренергическнх.бпокирующих рецептор агентов и соединений (1) на еб -рецепторы деференсных сосудов крыс (в качестве антагониста был использован ксилазин) и otj, -рецепторы продольных гладких мьшп( илеума морских свинок (в качестве антагониста был использован норзпинефрин)

Примечание. По примерам 1-1А используется гидрохпорид соединения (1), по примерам 15-26- гидробромид.

Таблица

Действие известных oi -адренергических агентов,, блокирующих рецептор, и соединений (I) нао,-рецепторы деференсных сосудов крыс и легочной артерии кроликов по отношению к фенилэфрину, использовавшемуся в качестве антагониста

11

Соединение

Иохимбин Феитоламин Идазоксан Имилоксан Предлагаемое соединение по примеру

восстанавливающего агента используют гидрид металла.

катализатора используют никель Ренея.

5 о Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют систему,, состоящую из спирта и щелочного металла.

Соединение

Т

т

Диференсные сосуды крыс pAj Легочная артерия кролика рА

Примечание, Используется гидрохлорид соединения (I).

Таблиц а 3

, Действие против норэфинифрина известных (Х-адренергических блокирующих рецепторы агентов и соединений (I) на ,-рецепторы легочной артерии кроликов

П римечание, Использует- 45 ся гидрохлорид соединения (I).

Влияние 14-1/-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гидрохлорида по примеру 26 препарата

Иохимбин на норэпинефрин (NE) и допамин (DA) в коре головного мозга

I . ,

Часть головного мозга

Фронтальная Кортекс

Продолжение табл.2

Л

Таблица 4

Изучение селективности известных о(-адренергических блокирзтощих рецеп-. торы агентов и соединений (I) по отношению к (У|1-рецепторам на деференс- ных сосудах крыс

Таблица 5

0,,06 Jj,13

Примечание, «i- MPT - -метил-пара-тирозин; - катехоламиновый. 14-(Х-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гидрохлорид, Р меньше, чем 0,01. меньше, чем 0,001.