Способ получения производных аминогуанидина или их кислотно-аудитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07C133/10 

. 1340583 Изобретение относится к способу олучения новых производных амино уанидина общей формулы

1

Т

R i- V- H- SH-C-K

де

м

г

R(R,R

(1)

R

независимо друг от друга обозначают водород или хлор, С,-С апкил;

С, -С5-алкил илиКК КзОбразуют 5-7-членньш насыщенный гетероциклический радикал с

15

Q г

одним N-атомом или с одним N-атомом и с одним атомом кислорода, который может быть замещен одной или двумя метильными группами; R-,- водород или C -Cj-алкил или их кислотно-аддитивных солей,

Цель изобретения - изыскание новых соединений общей формулы (l), проявляющих более высокую антиаритмическую активность.

Пример 1. 1-(2-Метилфенил)- 4,4-диметиламиногуанидингидрохлоридс

Метод А.. Смесь 1,59 г (0,01 моль) 2-ме тилфенил гидр азин гидр охлорида, 3 мл абсолютного п-пропанола и 1 мл (о,0125 моль) диметйлцианамида перемешивают в атмосфере азота при 130°С 5 ч, затем раствор охлаждают до 0°С и смешивают частями с 15 мл гексана. Осажденный белый осадок фильтруют на стеклянном фильтре,, промывают смесью гексана - этанола 4:1 и сушат. Выход 1,45 г (63,4%). Т.пл. 219- 221°С.

Метод Б. Проводят аналогично ме-г тоду А, но в качестве растворителя используют п-бутанол„ Выход 1,33 г (58,2%). , т.пл. 219-22ГС.

Метод В. Проводят аналогично методу А, но в качестве растворителя используют циклогексанол. Выход 1,57 г (60,1%), Т.пл. 219-221°С.

Метод Г, Проводят аналогично методу А, но реакцию проводят без растворителя при в расплаве. Полученный расплав суспен,цируют в смеси

и

раствора этанола, насыщенного НС1. О Эту суспензию перемешивают при 70 С 30 мин. Желтый раствор охлаждают до 40 С и при перемешивании смешивают с 80 мл гексана. Осажденный белый продукт охлаждают до 0°С и потом 25 фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью гексана - этанола 4:1 сушат. Выход 3,59 г (61,5%), т.пл.

и 255-257°С,

Пример 3. 1-(2-Хлорфенил)30 4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид.

Гомогенизированную смесь 2,14 г (0,015 моль) 2-хлорфенилгидразина и 4,11 г (0,015 моль) N,N диэтил-S- метилизотиокарбамидгидройодида осто35 рожно расплавляют при в атмосфере газообразного азота. Расплав перемешивают 1 ч щш 110° С и 2 ч при 130°С.

Во время реакции выделяется газо40 образный метилмеркаптан. Когда выделение газа прекращается, расплав ох- лаждают до комнатной температуры, твердую массу растворяют в 15 мп воды, раствор охлаждают до О С, его

45 величину рН при помощи твердого би- карбаната натрия устанавливают между 8-9, затем осажденные кристаллы бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и промывают ледяной водой,

50 Влажная масса на фильтре растворяется при комнатной температуре в 24 мл. н,соляной киспоты, раствор обрабатывают активированным углем и затем выпаривают в вакууме. Остаток раствогексана и этанола, фильтруют и сушат,55 ряют в 1 мл абсолютного этанола, за- Выход 1,28 г (55,9%), т,пл„ 219-тем охлаждают до 40-50°С и смешивают

221°G.частями с 50 мл гексана. Осажденные

Пример 2, 1-(2,6-Дихлорфе-белые кристаллические пластины охлаждают до О С, фильтруют на стеклянном

и м е р 2, 1-(2,6-Дихлорфе- нил)-4,4-диметиламиногуанидин,

Раствор 3,54 г (0,02 моль) 2,6- дихлорфенилгидразина, 6 мл абсолютного п-пропанола и 1,56 г (0,022 моль), диметйлцианамида леремешивают при 30°С в атмосфере газообразного

5

азота 5 ч, затем раствор охлаждают до О С и смешивают частями с 60 мл гексана. Осажденный продукт бежево- Q го цвета фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесь гексана и этанола 9:1 и сушат. Выход 3,20 г (64,8%), Т.пл. 153-154°С.

Получение п1дро 1Орида. Полученное основание растворяют в 10 мл j этанола, затем при комнатной температуре и при постоянном перемешивании смешивают по каплям с 10 мл

раствора этанола, насыщенного НС1. О Эту суспензию перемешивают при 70 С 30 мин. Желтый раствор охлаждают до 40 С и при перемешивании смешивают с 80 мл гексана. Осажденный белый продукт охлаждают до 0°С и потом 25 фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью гексана - этанола 4:1 сушат. Выход 3,59 г (61,5%), т.пл.

и 255-257°С,

Пример 3. 1-(2-Хлорфенил)0 4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид.

Гомогенизированную смесь 2,14 г (0,015 моль) 2-хлорфенилгидразина и 4,11 г (0,015 моль) N,N диэтил-S- метилизотиокарбамидгидройодида осто35 рожно расплавляют при в атмосфере газообразного азота. Расплав перемешивают 1 ч щш 110° С и 2 ч при 130°С.

Во время реакции выделяется газо40 образный метилмеркаптан. Когда выделение газа прекращается, расплав ох- лаждают до комнатной температуры, твердую массу растворяют в 15 мп воды, раствор охлаждают до О С, его

45 величину рН при помощи твердого би- карбаната натрия устанавливают между 8-9, затем осажденные кристаллы бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и промывают ледяной водой,

50 Влажная масса на фильтре растворяется при комнатной температуре в 24 мл. н,соляной киспоты, раствор обрабатывают активированным углем и затем выпаривают в вакууме. Остаток раствофильтре, промывают смесью гексана - этанола 4:1 и сушат. Выход 2,55 г (38,5%), т.пл. 191,5-192,5 С.

Пример А. 1-(2-Метилфенил)- 4,4-диэтиламиногуанидин гидрохлорид.

Смесь 1,59 г (0,01 моль) 2-метил - фенилгидразин гидрохлорида, 3 мл абслютного п-пропанола и 1,3 г (0,013 мол диэтилцианамида перемешивают в атмосфере азота при 130°С 5 ч, затем раствор выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 20 мл абсолютного эфира Затем эфир декамбируют, Маслянистьй остаток растворяют в 25 мл абсолютного ацетона, в течение ночи хранят в ледяной ванне, затем вьщелившийся кристаллический продукт фильтруют на стеклянном фильтре, , промывают охлажденным абсолютным ацетоном и высушивают. Выход 1,23 г (48%), т.пл, 174-176°С,

Пример 5-19, Приведенные в табл,1 соединения получаются по указанным в примерах 1-4 способам.

Соединения общей формулы (1) имею ценное антиаритмическое действие у мьшш, кошки, морской свинки и .у собаки, В ряде тестов при дозах 10- 50-100 мг/кг антиаритмическая активность оказалась значительной и стабильной как при парентеральном, так и при пероральном назначении.

Антиаритмическое действие испытывалось при помощи следующих методов,

Аконитиновая аритмия у мьш1ей, У мьшгей (самцов) с весом тела 20-25 г при непрерывном вливании аконитина, скорость которого 0,2 мл/мин и концентрация 5 мг/кг, вызывают аритмию. Испытуемое вещество назначают интра- перитонеально (вспрыскивали в брюшную полость) за 15 мин, перорально за 60 мин до начала вливания, Измеряют и выражают в процентах момент наступления аритмии или задержку наступления по сравнению с 0,9%-ным раствором хлористого натрия у предварительно обработанных контрольных животных.

Результаты обобщены в табл,1 и 2, В качестве вещества для сравнения применяют 1-(2,6-диметилфенокси)-2- аминопропан гидрохлорид (мексиле- тин) и/или хинидин. Вычисляют величины острой токсичности (LDjo),

Данные исследований антиаритмического действия при аконитиновой аритми

на усыпленных наркозом мьшах при пероральном назначении испытываемого вещества представлены в табл.З,

Измерение порога фибрилляции у усыпленных наркозом кошек. На сердце кошки, грудная клетка которой открыта при действии хлорадозы-уретаново- го наркоза, пришивают биполярный

Q электрод, в результате чего при повышающейся силе тока получаются раздражения электричеством с частотой 20 Гц пока в сердце не устанавливается фибрилляция. Эта сила тока рас5 сматривается как порог фибрилляции животного, и проводятся исследования до какой степени известные или предлагаемые противоаритмические средства повьш1ают эту величину при внутриQ венном (1,у,)ш1и при внутридуоденаль- ном (i,d,) назначении.

Действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных наркозом кошек после внутривенного

5 назначения дано в табл,4.

Действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усыпленных наркозом кошек после интрадуоденаль- ного назначения дано в табл,5,,

0 Электрофизиологические измерения на изолированном сердце кролика. Правый и левый сердечные клапаны или полоску правого желудочка самцов и самок кроликов весом 1-2 кг препарируют

g и помещают в раствор с органами, кото- рьй содержит жидкую питательную среду. При помощи биполярных отводящих . и раздражаюш нх платиновых электродов измеряют электрический порог раздра-

0 жения, скорость проведения раздражения и при помощи максимальной приводной скорости эффективный рефрактерный период. Результаты считывают с экрана осциллоскопа,

5 Результаты исследований даны в

табл,6. Электрофизиологическая активность соединений по предлагаемому способу демонстрируется на примере 1-(2-метилфенил)-4,4-диметиламино- гуанидин гидрохлорида (пример 1),

Табл,6 показывает, что время проведения раздражения как в левом сердечном клапане, так и в правом желудочке, в зависимости от дозы удлиняg ется предлагаемыми соединениями,

что означает уменьшение скорости проведения раздражения. Соединение уменьшает максимальную чистоту привода, что влечет за собой удлинение реф0

13

ракторного периода, Атриальная способность сокращаться хотя и зависит от дозы, однако только немного уменьшается соединением.

Из таблиц видно, что действие некоторых соединений -по предлагаемому способу превосходит действие известного противоаритмического средства 1-{2,б-диметилфенОкси)-2-аминопропан гидрохлорида (мексилетина) и одновременно никакие (типичные для извест- ных антиаритмических средств) вредные побочные действия не оказывают влияния на кровообращениеj не вызываются снижение давления в большом круге кровообращения, повышение давления в малом круге кровообращения, бради- кардия у животных с невредимой грудной клеткой или у неусыпленных наркозом, постоянно имеющих канюпю животных, в области дозы 0,,0 мг/кге Кроме того, они не оказывают влияния на вегетативную нервную систему, следовательно, соединения не имеют активности ни оС -или р -адренэргичес- ких блокаторов, ни активности адренэр гических невронблокаторов или пара- симпатолитической активности, имеют значительное кардиозащитное действие, их антиаритмическая активность влияет даже на шпемическое сердце Эта кардиозащитная активность в три раза больще кардиозащитной активности диэтиламиноацет-(2,6-диметил)- анилида (лидокаина),

Соединения по предлагаемому способу вместе с фармацевтическими вспо могательнБ1ми вевдествами обычными известными методами могут перерабатываться в фармацевтические готовые продукты.

Для терапевтических целей предусматривают ежедневную гуманную дозу 75 мг/70 кг веса тела. Формула изобретения Способ получения производных ами-т ногуанидина общей формулы

6 ISRf

.Т,

№i-C--NC

(5

где , независимо друг от друга

водород или хлор; С ,-С,-алкил;

R.H R.

С,-С -алкил или

мо

жет образовывать 5-7-член- ный насыщенный гетероциклический радикал или с одним N-атомом или с одним N-атомом и с одним атомом кислорода, который может быть замещен одной или двумя метильны- ми группами;

Rg водород или С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное фенилгидразина общей формулы

5Р.--@ь--КН-Ш 3

где Rf-Rj имеют указанные значения, или его кислую соль, обрабатывают М,М-двузамещенным цианамидом общей

35 формулы

. R v х-ж

,

40

где X - цианогруппа или СН,-S-C II NR.

- имеют указанные значения, или его кисшой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Таблица t

Продолжение табл.2.

Соединение токсично в повышенной дозе, Соединение токсично в повышенной дозе и вызывает брадикардию.

Таблица 3

npoucHTHo нзнеяение в пороге фибрилляции чер, ним 20

203640506070 I 80 90100

20

20

10

+22,2 +29,0 +94,0 +103,7 . ,4 +5,8 +22,0 +48,8 +79,6+115

+0,4 +26,7 +58,5 +48,5+32,1

Время проводимости

Электрич е ский порог раздражения

Максимальная

приводная

частота

Время проводимости

+0,2 +3,31 +14,85 +36,75 (+11) +52,45

О -1,43 +5,42 +20,6 (+6)

+23,6

-0,88 -0,38 -1,82 -10,33 (-28) -17,43

+0,54 +8,66 +12,55 +28,42 (+24) +47,87

Таблица 4

ТаблицяЗ

+105,8+100,3+121,3+132,8 +Г32,3 + И8 +141 +198 +209,5 +272,5 +20,8 +9,5 +8,8 +3,80,0

Таблица 6

+77,82

+23,6

+35,8

-36,8

+114,03

15

Электрический порог раздражения

Максимальная приводная . частота

-1,82 -11,8 +30,84 (36)

+43,4

-0,08 -0,98 -9,21 -17,09 (-32) -28,82 Сокращаемость-2,61 -7,57 -15,5 -18,12-27,08

Примечание, В скобках приведены данные по мексилетину.

Редактор И.Горная

Составитель Н.Гозапова Техред И.Попович

Заказ -4355/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

X

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4

1340583

16 Продолжение табл.6

+83,9

-59,1 -37,92

Корректор Г,Решетник

Изобретение касается азотсодержащих веществ, в частности производных аминогуанидина общей формулы R,RjRj -CfcHi-NH-NH-ClNPj-NR Rs, где R,-R, независимо друг от друга Н,С1, С,-Сз-алкил; С -Сэ-алкил или , образуют 5-7-членный насыщенный гетероциклический радикал с одним N-атомом азота или азота и кислорода, который может быть моно- или ди-замещенметилом; R - Н, алкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антиаритмическую активность. Цель - изыскание новых соединений, проявляющих более высокую антиаритмическую активность. Получение соединений ведут из производного фенилгидразина формулы -NH-NHj., где - указаны выше, или его кислой соли и Ы,М-двузамещен- ного цианамида формулы X-NR4R5,гдe X - CN; CHj-STCrNRg; R -Rg указаны выше, или его кислой солью с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли. Способ обеспечивает выход 40-69%. Соединения в ряде случаев проявляют более высокое проти- воаритмическое действие, чем известный максилепин, не оказывают побочного действия на организм - не вызывают нарушения кровообращения и повышения давления. 6 табл. СО 00 4; о СЛ 00 со см