Изобретение относится к способу получения новых производных хиноли- на общей формулы
1 H2/Kl
(I)
где X - водород, ГсШоген-;
R, - водород;
I Р 2 гидрокси-низший алкил, низший апкокси- низший алкил
или /}Где штриховые
НИИ при необходимости пред;ставляют имеющиеся химически
:связи, или R, ti R образуют
: совместно с соседним атомом
азота шести-гчленное, содержа- :щее при необходимости другой
;атом азота или кислорода
незамещенное или замещенное окси или 2-оксиэтильной группой гетероцик;шческое кольцо,
или их пригодных для фармацевтических целей кислот но-а,ЦДИ тинных солей, обла дающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению, iЦель изобретения - полупение но: вых производных хинолина или их ки- слотно-аддитивных солей, обладающих I способностью повьппать чувствительност клеток к облучению, что не характерно для данного ряда соединений,
Пример 1. Получение N-(3- нитро-4-хинолил)-морфолин-карбоксами- дина,
Раствор из 3,56 г (0,02 моль) мор- фолин-карбамидин-гемисульфата, 0,02 моль этилата натрия и 25 мл этанла нагревают в течение 1 ч до кипе- ния, затем образованный сульфат натрия отфильтровывают. В полученный эта нольный раствор морфолин-карбамидина добавляют 2,09 г (0,01 моль) 4-хлор- 3-нитро-хинолина и суспензию оранже- воГо цвета в течение 5 ч нагревают во флегме, Вьщеленный продукт фильтруют, поочередно промывают водой, хлороформом и этанолом и высущивают.
Получают 2,62 г соединения. Вы- ход 87%, т.пл. 228-230°С (этанол). Элементный анализ. Вьтислено, %: С 55,81; Н 5,04; К 23,23,
0
5
0
5
0
,
Q
45Q
,.
Найдено, %: С 55,73; Н 5,08; N 23,19.
Образованная с помощью эквивалентного количества глиоксиловой кислоты соль ( З-нитро-4-хинолил )-морфолин- карбоксамидина плавится при 144-146 С точка плавления гидрохлорида 252-254°С.
Пример 2, Получение N-(3- нитро-4-хинолил)-N -тетрагидрофурфу- рилгуанидина.
Раствор из 3,86 г (0,02 моль) тет- рагидрофурфурилгуанидингемисульфа- та, 0,02 моль этилата натрия и 25 мл этанола нагревают в течение 1 ч во флегме, В полученную суспензию, содержащую тетрагидрофурфурилгуанидин и сульфат натрия, добавляют 4,16 г (0,02 моль) 4-хлор-З-нитро-хинолина, Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч до кипения, затем охлаждают, вьщеленн 1е кристаллы фильтруют, поочередно промьшают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, этанолом и хлороформом и высушивают.
Получают 4,4 г соединения, выход 70,5%, т.пл. 210-212°С.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43; N 22,21,
Найдено, %: С 57,28; Н 5,59; N 22,30.
П р и м е р ы 3-11. По методике примера 1 получают следующие соединения общей формулы (l).
N-(З-Нитро-4-хинолил)-4(2-окси- этил)-пиперазинил-1-карбоксамидин. Т.пл. 232-234 С, выход 91%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 55,80; Н 5,85; Н 24,41. ,
Найдено, %: С 56,68; Н 5,99; N 24,31.
N-(3-Нитро-4-хинолил)-К -фурфу- рилгуанидин, т.пл. 210-212 С, выход 85%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 57,87; Н 4,21; N 22,50.
Найдено, %: С 57,97; Н 4,47; N 22,31.
N-(2-Oкcиэтил)-N -(З-нитро-4- хинолил)-гуанидин, т.пл. 228-230 С, выход 80%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 52,36; Н 4,76; N 25,44- Найдено, %: С 52,51; Н 4,98; N 25,12, .
N-(2-Метоксиэтил)-N -{З-нитро-4- хинолил)-гуанидин, т.пл. 166-168°С, выход 85%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 53,97; Н 5,23; N 24,21Найдено, %: С 53,79; Н 5,45; N 24,30.
N-(3-Нитро-4-хинолш1)-4-метил- пиперазинил-1-карбоксамидин, т.пл. 249-250 С, выход 85%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 57,31; Н 5,77; N,,26,74Найдено, %: С 57,28; Н 5,91; N 26,50-.
N-(З-Нитро-4-хинолил)-пиперидин- карбоксамидин, т.пл. 248-251 С, выход 70%.
Элементньй анализ.
Вычислено, %: С 60,19; Н 5,73; N 23,40Найдено, %: С 60,32; Н 5,96; N 23,26N-(З-Нитро-4-хинолил)-3-оксипипе- ридин-карбоксамидин, т.пл. 240-242 С БJIxoд 87%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43; N 22,21.
Найдено, %: С 57,30; Н 5,68; N 22,12,.
N-(З-Нитро-4-хинолил)-4-оксипипе- ридин-карбоксамиДин., т.пл. 232-234 С выход 88%.
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 57,13; Н 5,43; N 22,21.
Найдено, %: С 57,31; Н 5,51; N 22,31
N-(7-Хлор-3-нитро-4-хинолил)-мор- фолин-карбоксамидин, т.пл. 286-288 С
Элементный анализ.
Вычислено, %: С 50,08; Н 4,20; N 20,86; С1 10,56Найдено, %: С 49,92; Н 4,27; . N 21,06; С1 10,22.
Соединения общей формулы (l) ока- зьшают повышающее восприимчивость к облучению действие и делают гипокси- альные клетки максимально восприимчивыми относительно терапевтического облуче ния.
Эффективная обработка человеческих злокачественных опухолей основывается на хирургическом вмешательстве, на применении химиотерапевтичес0
5
0
ких лекарственных средств и на инактивации с помощью ионизирующего облучения. Благодаря применению описанных методов самих по себе или в их комбинации в излечении опухолей достигнут значительный прогресс. Однако во многих случаях ожидаемый результат отсутствует. Причину неудачи можно объяснить тем, что стойкость к облучению опухолевых клеток выше, чем нормальных тканей. Для ликвидации этого аргументированного различия необходимы радиологически более эффективные облучения нового вида. Использование высокоскоростных излучений для линейной передачи энергии (нейтронов, протонов, мезонов, ионов и т.д.) ограничено техническими и финансовыми препятствиями. Возможностью повы- щения терапевтической эффективности явилось бы увеличение чувствительности раковых клеток и предохранение нормальных тканей и клеток с помощью 5 радиопротекторов (радиопротекции). По этой причине исследуют и таким образом находят большую группу так на- , зываемых электронаффин-радиосенсито- ров и внутри этой группы производные нитроимидазола. Особенно благоприятными и эффективными представителями нитроимидазолов являются метронидазол (1-(2-гидроксиэтил)-2-мeтил-5-нитpo- имидaзoл) и мизонидазол (3-метокси- 1-(2-нитро-1-имидазол-1-иЛ)-2-про- панол). Эти химические субстанции часто повышают чувствительность к облучению гипоксиальных клеток за счет действия путем увеличения дозы. Однако при клинических испытаниях описанных лекарственных средств у больных появлялись тяжелые нейротоксические симптомы.
Соединения общей формулы (т) не обнаруживают описанных недостатков. Они обладают эффективностью увеличения дозы и действием суммирования дозы наряду с благоприятной токсичностью . Поэтому их можно применять для комбинированной обработки человеческих опухолей.
Действие новых соединений в соответствии с изобретением может быть g подтверждено следующими опытами.
Токсичность и видоизмененный эф- : фект облучения соединений общей формулы (l) сравнивают с активностью нитроимидазола - мизонидазола. Опре0
5
0
5
0
деляют действие соединений общей формулы (l) и мизонидазола на идентичной испытательной системе в пробирке (СНО-клетки) и при аналогичных уело- ВИЯХ (оксигенизированная и гипокси- альная окружающая среда, среда о(.-тка- невой культуры с 10% FKS). Один из представителей соединений формулы (l N-(3-нитро-А-хинолил)морфолин-карб- оксамидин имеет такую же токсичность, Ьсак и мизонидазол. i N-(З-Нитро-4-хинолил)-морфолин- арбоксамидин проявляет и на подопыт- (ных животных (CFLP мышь) благоприятную токсичность, как это видно из табл. .
Таблица 1
Испытываемое соеди- Летательная доза
Продолжение табл. 2
Диамиды3,3
Необработанный контроль 3,75-3,8
ТаблицаЗ
, 0
15
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных хинолина (ПХ) общей формулы: У - (NHj. )-Ш,Н2,где R, - водород, RJ - гидрокси-низший алкил, низший алкокси-ниэший алкйл, или - /(штриховые линии при необЧ/ . ходимости химические связи), или №, шестичленное гетероцикличес- ; кое кольцо, содержащее при необходимости другой атом азота или кислоро- i да, незамещенное или замещенное окси- или 2-оксиэтильной группой; У - группа формулы: при X - водород, галоген, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих способностью повышать чувствительность клеток к облучению, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ПХ ведут .реакцией соединения общей формулы: У - Z, где Z - галоген, У см. выше (при X - водород), и соли амндина общей формулы: (NH)- R и R см. выше, в присутствии алкоголята щелочного металла, лучше в среде инертного органического растворителя - спирта (этанола) при кипении. При необходимости целевой продукт переводят в соль с кислотой. Выход 70-91%. Испытания показывают, что отмирание клеток в случае использования известного ми- зонидазола обнаруживается только при дозе 5 Гр,а предварительная обработка соедикениями ПХ и облучение малыми дозами уже вызьшают значительное разрушение клеток. 3 з.п.- ф-лы, 3 табл. i СО СдЭ со 00 см
( З-Нитро-4-хино- 1Ш1 )-морфолин-карб- эксамидин
2000
Преимущество соединений общей формулы (l) состоит в повышении чувствительности к облучению химикатов, если провести сравнение эффективности воздействия путем увеличения дозы. Это можно численно охарактеризовать ф помо.щью средних летальных доз. |)пыты проводят на клетках китайского хомяка. Полученные результаты сведены в табл. 2.
Из данных табл, 2 следует, что
Проведенные на грызунах () опыты подтвердили, что новые соединения .общей формулы (l) в организме
чение длительного времени после внутривенного или перорального введения
Соединения общей формулы II) обладаЬт более сильной активностыр, чем из- 40 животных также обладают способностью
Ьестные вещества.повьшать чувствительность к облучеОпределение кажущейся пороговой ниш. Наблюдаемая сенсибилизация в те- дозы (Da). С биологической, точки зрения этот параметр означает, какая минимальная доза необходима для на- 45 вещества указывает на медленный об- ступления конечного пункта (умерщвле- мен веществ в молекуле, на сильную ния -клетки).связь с тканью. Также весьма вероятПолученные результаты приведены но, что молекула развивает модифици- в табл. 3.рованный эффект облучения в его неТаблица2 gg изменной форме.
Благоприятные результаты получают также в ходе проведенных исследований на трансплантируемых опухолях мысе щей. После предварительной обработки соединением общей формулы (l) относительно низкой концентрации (0,2 ммоль) и локального облучения дозой 0 Гр получают величину 1 ,5-2 для коэффи5
0
5
Данные табл. 3 подтверждают, что отмирани е клетки в случае использования известного мизонидазола обнаруживается только лри дозе свыше 5 Гр, в противоположность этому предварительная обработка соединениями общей формулы (l) и облучение малыми дозами уже вызывает значительное разрушение клетки.
Грей - единица измерения абсорбированной дозы облучения (1 Гр-это доза облучения, когда 1 Дж энергии с постоянной интенсивностью абсорбируется в 1 кг массы с помощью ионизирующего облучения).
Проведенные на грызунах () опыты подтвердили, что новые соединения .общей формулы (l) в организме
чение длительного времени после внутривенного или перорального введения
ниш. Наблюдаемая сенсибилизация в те- вещества указывает на медленный об- мен веществ в молекуле, на сильную связь с тканью. Также весьма вероятциента увеличения чувствительности
(SER). .
Формула изобретени
I, Способ получения производных хинолина общей формулы (l)
N C-lir,
де
X R, R- водород, галоген;
водород;
гидрокси- низший алкил, низший алкокси- низший алкил
/г -V 7 где штриховые ли- 2о
О
НИИ при необходимости представляют имеющиеся химические связи или Р., и R- совили
местно с соседним атомом азота образуют шестичленное, содержащее при необходимости другой атом азота или кислорода, незамещенное или замещенное окси- или 2-окси- зтильной группой гетероцикли ческое кольцо-,
или их пригодных для фармацевтических целей-кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что.
соединение общей формулы (И)
где X - водород; У - галоген,
подвергают взаимодействию с солью амидина общей формулы (Ш)
1Ш и
HjlI-C-K
2
где R, и R указаны выше , в присутствии алкоголята щелочного металла при кипении и полученное соединение, общей формулы (l) переводят в пригодную для фармацевтических целей соль с кислотой.
2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию прово-. дят в инертном органическом растворителе., .
о т л и ч в качестве
а- спир
| Sarrey A.R., Hammer Н.Е | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Am | |||
| Chem | |||
| Soc., 1946, 68, 113. | |||
