Способ получения производных 2-диоксациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами Советский патент 1987 года по МПК C07D499/16 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/887 

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пеницил линового ряда, а именно производных 2-диоксациклоалкилтиопенема в виде их солей с щелочными металлами, кото рые могут найти применение в медицине в качестве лекарственньпс средств.

Целью изобретения является получение новых производных 2-тиопенема, обладающих фармакологической активностью против разных штаммов микроорганизмов более широкого спектра

Пример 1о (5R, 6S)-6-(R)- -1-Оксиэтил -2-(1,3-диоксациклогекс- 5-ил)-тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия (соединение 1),

рН суспензии, состоящей из 41 мг 10% палладия на инфузорной земле в 8 мл дистиллированной воды и 8 мл тетрагидрофурана, доводят ,5 0,02 М водным раствором бикарбоната натрия. Добавляют раствор из 41 мг п-нитро6ензил-(5К,68)-6- (К)-.1-гидро ксиэтил -2-(1 .,3-диоксациклогекс-5- -ил)-тио-2-пенем-3-карбоксилата в 4 мл тетрагидрюфурана и 4 мл дистиллированной воды, полученную смесь гидрогенизируют при 3,867 кг/см водорода в течение 75 мин. К реакционной смеси добавляют еще 40 кг палла- ,дия на инфузорной земле и рН суспензии доводят до 7,0 0,02 М водным ра- створом бикарбоната натрия. Смесь

Натриевые соли 2-диоксациклоалкилтиопенема формулы

ОН

H,

ич/ : о , (cH ri-cH

-О

СОШа

CHj

-соИзмеряют минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений. Используют сердечно-мозговой инфузионный

10

f5

5

- .

97862

гидрогенизируют при 3,867 кг/см водорода в течение 75 мин, затем катализатор удаляют с помощью фильтрации и фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить тетрагидрофуран. рН полученного водного раствора доводят до 7,0 и раствор экстрагируют порциями по 20 мл: этилацетата Водную фазу затем лиофилизируют, получают 30 мг (96% выход) целевого продукта в виде аморфного твердого продукта. Инфракрасный спектр соединения в виде пасты с нуджолом показывает поглощение 5,67 мкмо

Процедуру повторяют, чтобы получить целевое соединение с выходом 85%.

ЯМР-спектр (, 250 МГц), ч. на млн о по отношению к тетраметилсила- ну: 1,29 (ЗН, д.: I 6,5 Гц); 3,57 (1Н, М.); 3„90 (2Н, М.); 3,92 (1Н, д.д„, I 6,0; 1,4 Гц); 4,24 (1Н, кв.До, I 6,5; 6,0 Гц); 4,29 (2Н, , М,) ; 4,86 и 4,94 (2Н, оба д., 1дв 6,5 Гц); 5,68 (1Н, д., I 1,4 Гц).

ИК-спектр (диски КВг), : 3040 (шо); 2966 (ел.); 2846 (ел.); 1770 (с); 1593; 1378; 1295; 1169; 1136; 1053; 1020; 924.

УФ-спектр (Н.0), нм: 254 (4470); 320 (5240), В скобках приведены коэффициенты затухания,

М„(Н,,0) +139,0°„

Т а б л и ц а 1

20

25

30

-О

5,7 (нуджол, паста)

2.93,6,65 и 6,26 (диск КВг)

2.94,.5,66 и 6.28 (диск КВг)

(СМИ) агар в качестве инокулирующего воспроизводящего средства. Содержимое пробирок, в которых протекает выращи3.13.19

вание в течение ночи, разбавляют в 100 раз для того, чтобы использовать в качестве стандартного посевного ма- териала 20000-10000 клеток ,002мл и помещают на поверхности агара, 20 wi СМИ агара на чашечку. Проводят дважды двенадцатикратное разбавление соединения, причем начальная концентрация испытуемого лекарства 200 мкг/мл. Через 18 ч просматривают чашки при fO , единичные колонии не принимают во внимание о МИК испытуемых организмов принимается за наименьшую концентрацию соединения, которая может вызвать полное подавление роста, ви- f5 димое невооруженным глазом.

Результаты испытаний приведены в табл. 2,,

Та б лица 2

Редактор 0. Юрковецкая

Составитель 3. Латыпова Техред Л.Олийнык

Заказ 2537/59Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

fO f5

0

5

0

Установлено, что в фармацевтических дозах новые соединения токсичностью не обладают Формула изобретения

Способ получения производных 2- -диоксациклоалкилтиопенема формулы

Нч У НCHrlCHjTm-CHi

xC,.,s.s-№n-i i

где А - метилен или карбонил;

m О или 1J

п О или 1,

в виде их солей с щелочными металлами, о тли чающийся тем, что соединение формулы

„,c MCHA-|«-( --л--

где А, m и п имеют указанные значения;

R - защитная группа, образующая сложный эфир, такая, как п-нитробен- зил,

подвергают каталитическому гидрогено- лизу и выделяют целевой продукт в виде его соли с щелочным металлом.

Корректор;А.Зимокосов

Подписное

Изобретение касается производ- :ных 2-диоксациклоалкилтиопенема (ТП),; ;в частности соединений общей формулы; т Шт-№Нг1пгСНг H...C...CH-CH-S-C-S-CCH2V4- 1 0 С-NС-С(0)ОН ° где А СН или С (0); m О или 1; п О или 1, в виде солей с щелочными металлами, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса Получение ТП ведут из соответствующего сложного эфира (п- нитробензольного), который подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта в виде соли со щелочным металлом Испытания ТП показывают, что они не токсичны и проявляют антибак- териапьное действие против широкого спектра микроорганизмов 2 табл. i W СлЭ СО ое Эд