Способ получения производных пиримидин-2-онов или их солей Советский патент 1987 года по МПК C07D239/47 A61K31/513 A61P7/02 A61P9/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных пирими- ДИН-2-ОНОВ или их солей - биологически активных соединений, которое могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных пиримидин-2 -онов, малотоксичных и обладающих более высокой кардиотонической актий- ностью, а также противотромбоцитной, цереброваскулярной, сосудорасширяющей и -цротивогипертонической активностью.

Пример 1. К суспензии 0,63 г 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)- -3-метил-4- (2 , 4,6-тримётилфенилими- но)-2-(1Н)-пиримидинона в метилфор- мамиде (15 мп) добавляют 0,16 г гидроокиси калия и 0,66 мл йодистого этила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Смесь вьтивают в 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и вьтаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хрома- тографированию на колонке с силика- гелем, элюируя хлороформом, и получают 0,39 г 3,4-дигидро 6-(3,4-диметок- сифенил)-1-этш1-3-метил-4-(2,4,6- триметилфенилимино)2(1Н)-пиримиди- нон. Т.пл. 112-114 С.

ИК-спектр (нуджол): 1685, 1660, 1600 . .

ЯМР-спектр (СДСХд), хим.сдвиг: 6,6-6,9 (5Н, м); 5,07 (1Н, с)| 3,85 (ЗН, с)9 3,83 (ЗН, с); 3,80 (2Н, КБ, J-7 Гц); 3,57 (ЗН,с); 2,20 (ЗН,с)5 2,02 (6«,с)| 1,12 (ЗДН, т, Гц).

Полученное соединение подвергают перекристаплизации из смеси этанола и воды (3:1), получая целевое соединение в виде кристаллов. Т„пл. 116- 118°С.

Пример 2. К смеси 2,73 г 3,4дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-3-ме- тил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)- 2(1Н)-пиримидинона и 1,0 г трет-бу- тилата калия в 27 мл димет11пформамида добавляют 1,2 мл йодистого этила и смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют повторно 1,, 1 г трет- бутилата калия и 0,57 мл йодистого этила. Смесь перемешивают дополни- -ельно в течение 2 ч и вьшивают в воду. Осадок собирают путем фильтрации и добавляют к 15 мп 1 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным

5 0

0

5

Q

5

холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают до рН 8,5 водным раствором гидроокиси натрия. Осадок собирают путем фильтрации и добавляют к 50 мл диизопропилового эфира. Образовавшуюся смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток перекристал- лизовывают из смеси этанола и воды (3:1), получая 1,6 г 3,4-дигидро-6- (3,4-диметоксифенш1 (-1-этил-З-метил- 4- (2,4,6-триметил:фенилимино) -2- (1 Н) - пиримидинона, Т.гш. 116-118 С.

ИК-спектр (нуддол): 1685, 1660, 1600 .

ЯМР-спектр (СДС1з), хим. сдвиг; 6,6-6,9 (5Н,м); 5,07 (1Н,с); 3,85 (ЗН,с),- 3,83 (ЗН,с); 3,80 (2Н, кв, . Гц); 3,57 (ЗН, с); 2,20 (ЗН, с); 2,02 (6Н, c)j 1,12 (ЗН, т, Гц).

П р и м е р 3, К суспензии 3,4- дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-3-ме- тил-4-(2,4,6-триметилфенш1имино)-2- (1Н)-пиримидинока (1,0 г) в 10 мл Ы,К-диметилформаютда добавляют 0,38 г трет-бутилата калия и 0,33 мп йодистого метила, смесь перемешивают при комнатной температуре свыше 2 ч и выливают в 100 мл воды, образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Осадок перекристаплизовывают из смеси метанола и воды (5:1), получая 0,83 г 3,4-дигидро-б- (3., 4-диметоксифенил)- 1,3-димети.п-4- (2,, 4, б-триметилфенилин- нмино)-2-(1Н)-пиримидинона. Т.пл. 96-98°С.

ИК-спектр (нуджол): 1685, 1640, 1590 .

ЯМР-спектр (СДС1, ), хим.сдвиг: 6,8 (4Н, с); 6,7 (1Н, с); 5,13 (1Н, с); 3,87 (ЗН, с); 3,85 (ЗН, с), 3,57 (ЗН,с); 3,14 (ЗН, с); 2,20 (ЗН, с); 2,00 (6Н, с).

Пример4. К смеси 300 мг 3, 4-ди идpo-6-(3,4-диметоксифенил)-1- метил-4- (2,4,6 -триметилфенилимино) - 2-(1Н)-пиримидинона и 0,12 г трет- бутилата калия в 10 мл 1},К-диметил-. формамида добавляют 0,1 мл йодистого метила.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакционную смесь вьшивают в 150 мл воды. Осадок собирают путем фильтрации и перекристаплизовьтают из смеси метанола и воды (5:1), получая 90 мг 3,4-дигидро-б-(3,4-диметоксифенил)- 1,3-диметил-4-(2,4,6-триметилфенил

имино)-2-(1Н)-пиримидинона. Т. пл.

96-98 С,

г. ИК-спектр (нуджол) : 1685, 1640,

1590 .

ЯМР-спектр (СДС), хим. сдвиг: 6,8 (4Н, с); 6,7 (1Н, с); 5,13 (1Н, с); 3,87 (ЗН, с); 3,85 (ЗН, с); 3,57 (ЗН, с); 3,14 (ЗН, с)| 2,20 (ЗН, с); 2,00 (6Н, с),

3,4-Дигидро-1,3-диметил-6-(4-мет- оксифенил ) -4-( 2,4-триметилфенилими - но)-2(1Н)-пиримидинон, т.пл, 50-54 С

Пример 5. К суспензии 3,4- дигидро-6-(3,4-диметоксифенил)-1- этил-З-метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2-(1Н)-пиримидинона (11,3 г) в воде (20 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (3,1 мл) и смесь вьшаривают при пониженном дав- лении. К остатку добавляют этанол (20 мл) и упаривают при пониженном давлении снова.

Остаток кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и метанола (1:1) с получением 3,4-дигидро-6- (3,4-диметоксифенил)-1-этил-3-метил- 4-(2,4,6-триметилфенилимино)-2-(1Н)- пиримидинона гидрохлорида (9,9 г). Т.пл. i32-134°C.

ИК-спектр (Nujol): 1720, 1700, 1620 .

ЯМР-спектр (flMCO-dg),5 : 6,6-7,3 (5Н, м); 5,15 (1Н, с); 3,86 (ЗН, с); 3,83 (ЗН, с);.3,78 (ЗН, с); 3,60 (2Н, KB, Гц); 2,24 (9Н, с); 1,20 (ЗН, т, Гц).

Пример 6. 3,4-Дигидpo-6-(3,4- димeтoкcифeншI)-1 ,3-диметил)-4-(2,4, б-триметилфенилимино)-2-(1Н)-пирими- динон гидрохлорид получают по методике примера 5. Т.пл. lOO-IIO c.

ИК-спектр (Nujol): 1710, 1630 см ЯМР-спектр (ДМСО-а),5 : 6,8-7,3 (5Н, м), 5,15 (1Н, с); 3,84 (ЗН, с); 3,78 (ЗН, с); 3,76 (ЗН, с); 3,31 (ЗН, с); 2,27 (ЗН, с); 2,20 (6Н, с).

Проведены биологические испытания производных пир(имндин-2-онов, полученных предлагаемым способом.

Метод испытания А. Кардиотоничес- кая активность.

Нечистокровньк собак обоих полов анестезируют пентабарбиталом натрия (35 мг/кг внутрибрюшинно). Животным дают дышать самопроизвольно. Выделяют левую сонную артерию, вставляют катетер (USC1, № 8F), заполненный гепари- низированным раствором соли, и прод

вигают в левый жапудочек сердца. Катетер подсоединяют к преобразователю давления (фирма Нихонкохден, MPU- 0,5А) для того,.чтобы измерить давление (р) в левом желудочке. Из этих данных на аналоговой ВМ получают максимальное значение dp/dt. Для того, чтобы измерить системное давление крови, в левую бедренную артерию вставляют ползаю иглу. Импульсы давления крови используют для запуска измерителя сокращений сердца. Другой катетер размещают в полости вены через правую бедренную вену для инъекции медикаментов. На многоперьевом самописце (Нихонкохден, 4008) одновременно записывают системное давление крови, давление в левом желудочке сердца, dp/dt (максимальное значение) и скорость сокращений сердца.

Испытуемое соединение растворяют в дист1 шлированной воде (0,2 мл/кг) или диметилсульфоксиде (0,04 мл/кг) и вводят через бедренную вену. Значения параметров после введения дозы сопоставляют с полученными в течение периода до введ-ения дозы.

Результаты испытания представлены в виде процентного изменения максимальных значений dp/dt(dp/dt) и.м.), рассчитанных по следующей формуле: .а.й,поске АОЭЫ

dp/dt и.м. (%) (;т-7Л --

ар/ 1Сл(5,у;с,до АОЭЫ

-1) X 100.

Данные кардиотонической активности приведены в табл.1.

Таблица

Метод испытания В. .Противотромбо- цитная активность.

Из крови кролика готовят обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП), которая содержит 655-7,5x10 тромбоцитов/ /МП. К 200 мл этой ОТП добавляют 5 мкл хлористого кальция (1 мМ) и 50 мкл (5 мМ) раствора трис-ацетата с рН 7,4, содержащего 120 мМ хлорис- того натрия, и последовательно добавляют испытуемое соединение, а затем перемешивают 2 мин при 37 С. К раствору добавляют 5 мкл аденозиндифосфа- та (АДФ) (2,5 мкМ) или коллаген (2,5 мкг/мл) в качестве вещества , вызывающего агрегирование. Агрегацию измеряют, используя агрегометр (фирма ЖК НЕМА Tracer I). Дозы, ингибирую- щие агрегацию на 50% (ID), приведевы в табл.2.

Таблица2

,3 ди СН,

:ОСН,

2,4

1,5

СН,

L о П.

7,9

1.7

Метод испытания С, Цереброваску- лярная сосудорасширяющая активность Нечистокровных собак обоих полов анестезируют пентабарбиталом натрия (35 мг/кг, внутрибрюшинно). После . наложения лигатуры к обычной сонной артерии прикрепляют датчик измерителя расхода потока. Для измерения давления крови в бедренную артерию вставляют полиэтиленовую полую иглу. Кроме того, вставляют иглу в подкожную вену для введения медикамента. Измеряют давление крови с помощью преобразователя давления, причем, ар- териальньм пульс также используют для запуска измерителя сокращений сердца. Давление крови, сокращения сердца и церебральный поток крови (ЦПК) записывают на многоперьевом самописце.

Испытуемое соединение растворяют в эквимолярном хлористоводородной кислоты, разбавляют водой (0,2 мл/кг) и вводят внутривенно. Значения параметров после введения

дозы сопоставляют с полученньми в течение периода до введения дозы .

Средние отношения ЦПК показаны табл.3.

Таблица

Метод испытания D. Противогиперто- ническая активность.

У самцов крыс Уистера в возрасте 5 недель удаляют под анестезией одну почку. Животным вводят подкожно дважды в неделю деоксикортикостерон ацетат (ДОКА) (30 мг/кг), суспендированный в арахисовом масле, и питьевую воду заменяют 1%-ным раствором соли. Для эксперимента используют животных со средним давлением крови 150-200 мм рт.ст. между 5 и 7-й неделями после хирургической операции.

Испытуемые соединения вводят перо- рально. Давление крови измеряют у бедренной артерии с помощью преобразователя давления и записьшают в виде электрически интегрированных значений среднего артериального давления.

Среднее отношение максимального понижения давления крови (мм рт.ст.) показано в табл.4.

Таблица4

50

Ъ г зZ:OCH,

. Исследование острой токсичности. Метод испытания,

Испытываемьй раствор, полученньй описанным ниже методом, дают пяти

самцам и пяти самкам мыши YCL:ICR и пяти самцам и пяти самкам крысы YCLrSD независимо от пола для каждой дозы. Результаты воздействия на животных анализируют через 14 дней после введения дозы. Значения определяют методом Литхфилда Уилкоксона или методом Беренса-Кэрбера.

Получение испытываемого раствора,

Следующее испытываемое соединение растворяют в 1 н. растворе хлористоводородной кислоты и разбавляют до различных концентраций дистиллированной водой для стоматического примене- ния или физиологическим соляным раствором - для парентерального применения.

Испытываемое соединение 3,4-дигидро-6-(3 5 4-диметоксифенил)-1-этил-3- метил-4-(2,4,6-триметилфенилимино)- 2-(1Н)-пиримидинон.

Результаты испытаний.

для испытываемого соединения приведены в табл.5.

ТаблицаЗ

Результаты проведенных биологических испытаний показали, что соединения общей формулы I, полученные предлагаемым способом, малотоксичны и обладают более высокой кардиотонической активностью, чем 3-аьшно-5-С4-пири- дил-2-(1Н)-пиридинон, а также проти- вогипертонической, цереброваскуляр- ной, сосудорасширяющей и противотром- боцитной активностью.

Формула изобретения

Способ получения производных пири- мидин-2-она общей формулы .2 О

Re

1

nu

СНзО

где Rf, - С -Сд-алкил;

R - метил;

Z - водород, метоксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Мыши Внутри- Самец 160

венньш

: )

Через

шейную артерию

Через рот

Внутривенный

Самка

224

Самец

Самец 320

Самка 32040

Самец 457 316-576 Самка 807 406-1600 177

45

35

Самка

177

рысы Через шейную артерию

Через

рот

Самец 32050

Самка 320

Самец 514 43Н616 .

55 Самка 831

При таком уровне доз гибели животных не было отмечено.

Р -Лц

СНзО

2О

If-N - СНЗ .

,У . JJ

НзС СНз

2 v;;rx.

X)

0

5

0

5

где один из R и Rg - водород, а другой - водород или метил;

Z имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей.формулы R - X ,, где R - С -Са-алкил;

X - галоид,

целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли при условии, что Rq - метил, R - водород, если R - ,,-алкил.

Приоритет по признакам: 25.03.83 при Rj, и RO - водород, . RJ. и R - низший алкил; Z - водород, низший алк- . оксил; 07.06.83 при R и R - один из

них водород, другой - водород И.ПИ низший алкил, R , и R - один из них

91349698

водород, другой - водород или низший алкил, Z - водород, низший алкоксшт; 18.10.83 при Кд и Кд - один из

них водород, другой - во10

дород или низший алкил, Rj и R, - один из них низший алкнл, другой - водород, Z - водород, низший алкоксил.

Изобретение касается производных азотсодержащих гетеродиклов, в частности производных пиримидин- -2-она формулы -CE O-2Z-Cf,Es, СН -C(K)-NR,-C(0)4iR2, где К N - 2, 4, 6 (СН,)э-СбН,; R - СН,; R - С,-Сз-алкил; Z - Н или СН,0, или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель изобретения - -создание более активных и мв нее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих производных пиримидин-2-Она и галоидзамещенного алкила. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания показывают, что новые соединения менее токсичны и обладают более высокой кардиотонической активностью, чем известный 3-амино-5-(4-пиpидил)- -2-( 1Н)-пиридинон. Кроме того, они обладают противотромбоцитным, проти- вогипертоническим, сосудорасширяющим и цереброваскулярным действием. 5 табл. i СО со 4 CD О5 00 ы