Способ получения пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтиокарбамата или их солей Советский патент 1987 года по МПК C07D295/88 A61K31/495 A61K31/551 A61P29/00 A61P37/00 

получения новых пиперазинсодержащих

RI-O-CCH V -CH -CCH.

Y

где R - водород или группа формулы

С . А ч

II

О

где А - С,-Сб-алкил, циклогексил,

фенил, незамещенный или мо- нозамещенный низшим алкилом гапоидом, ацетилом, или моно- или тризамещенный меток силом;

R, - водород, галоид( метил; . Y - метилен или этилен; k и m одинаковы или различны, О или 1;

п - целое число 2 или 3; причем Y - этилен, когда R( - галоид; R - водород или группа формулы -С- МН-Ai где А - С,-Сб-алкил; m

О

I

k 0; п 3, .обладающих иммунологической, антиаллергической и противовоспалительной активностью.

Цель изобретения - йолучение новых производных пиперазина, обладающих улучшенными свойствами по сравннию с известными структурными аналгами подобного действия.

Пример 1, Дигидрохлорид 3- (4 -бензилпиперазин-1 -ил) пропантио ла,

А, 31,5 г 1-бром-З-хлорпропана добавляют к смеси 35 г 1-бензилпипе разина, 150 мл диметилсульфоксида и 25 г гидроокиси калия. Получаемую смесь перемешивают при комнатной . температуре в течение 3 ч, К полученному раствору добавляют-воду, продукт реакции экстрагируют просты эфиром, сушат над сульфатом магния и соль осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты. Получают 35,6 г (55% от теории) ди- гидрохлорида 1-бензил-4-(3-хлорпро- пил)пиперазина в виде белых кристаллов, .

Б, К раствору 35 г дигидрохлори- да 1-бензил-4-(3-хлорпропил)пиперазина и 20 г триэтиламина в 250 мЛ этанола добавляют 15 г тиомочевины и смесь нагревают с обратным холокарбамата общей формулы

Y

СН,)п

дильником в течение 8 ч. После добавления раствора 10 г гидроокиси

натрия в 50 мл воды получаемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Этанол удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду и затем остаток экстрагируют хлористым

метиленом, сушат над сульфатом нат- , рия и соль осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты. Получают 25,1 г (78% теории) дигид- рохлорида 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропантиола в виде белых кристаллов, с т, пл. 270 - (разложение) ,

Пример 2, Моногидрат дигид- рохлорида К-фенил-З- 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-пропил -тиокарбамата, 1,6 г фенилизоцианата добавляют к раствору 4,0 г дигидрохлорида 3- -(4-бензилпиперазин-1-ил)пропантио- ла и 2,6 г триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4ч, промывают водой и сзлпат над сульфатом натрия. Смесь осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной

кислоты. Получают 1,2 г (20% теории) моногидрата дигидрохлорида N-фенил- -S- З(4-бензилпиперазин-Нил)пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 216 - 219 С,

Пример 3, Дигидрохлорид 3- - 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-илЗ пропантиола,

A,Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 20,0 г 1-(4-хлорбензил)пиперазина, 100 мл диметилсульфоксида, 15,0 г гидроокиси калия и 15,0 г 1-бром-З-хлорпропана, При этом получают 25,1 г (7% теории) дигидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-4-(З-хлорпр опил)пиперазина в виде белых кристаллов,

B,Повторяют пример 1Б с той разницей, что 6,0 г тиомочевины подвергают взаимодействию с 25,2 г дигидрохлорида 1-(4-хлорбензил)-4-(3-хлор- пропил)пиперазина и 8,7 г триэтиламина в 200 мл этанола, -Гидролиз проводят 5,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. В результате переработки

31355128

г (75% теории) дигидро- получают 16,6

хлорида 3- 4-(4-хлорбензил)пипера- зин-1-ил пропантиола в виде белых кристаллов, т. пл, 257 - 260 С, Пример- 4, Дигидрохлорид

. К-метил-З- |3- (4-хлорбензил) пипе- разин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разпи- цей, что используют 0,4 г метилизо- цианата, 2,0 г дигидрохлорида . - 4-хлорбензил пиперазин-1-илЗпро- пантиола, 0,7 г триэтиламипа и 50 мл хлористого метилена, При этом полуПовторяют пример 2 с той разницей, что используют 4,3 г фенилизо- цианата, 12,7 г дигидрохлорида р- -(4-хлорбензил) пиперазин- пантиола, 7,3 г триэтиламина и 100мл хлористого метилена. При этом получают 9,1 г (53% теории) дигидрохлорида Ы-фенил-З- З- 4-(4-хлорбензил) 1 о пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пл, 230- 236°С.

Пример 8, Дигидрохлорид К-(4-н-бутилфенил)-8- {3 4-(4-хлорчают 0,75 г (32% теории) дигидрохло- 15 бёнзцл)пиперазин- -ил пропил тиокар- рида Ы-метил 3- (4-хлорбензил)

пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 240 - 243°С,

Пример 5. Дигидрохлорид Ы-изопропил-5- з- 4-(4-хлорбензил) гшперазин-1-ил пропил тиокарбамата,

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,5 г изопропилизодиа- ната, 2,0 г дигидрохлорида (4- -хлорбензил) пиперазин-1-и л} пропантио- ла, 0,7 г тризтиламина и 50 мл хло- ристого метилена. При этом получают 0,7 г (28% теории) дигидрохлорида К-изопропил-З- з- 4-(4-хлорбензил) пиперазин-1 -ил пропил тиокарбамата в. виде кристаллов, т, пл, 247 - 250°С,

Пример 6, Дигидрохлорид N-циклoгeкcил-S-(3- 4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Смесь 1,0 г циклoreксилизоциана- та,- 2,1 г (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропантиола и 10 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют при стоянии. После перекристаллизации из водного этанола продукт растворяют в простом эфире и этанольный раствор сушат над сульфатом магния. Затем соль осаждают путем добавления эфирной хлористоводородной кислоты и два раза пе- рекристаллизовывают из водного этанола. Получают 1,2 г (30% теории) дигидрохлорида К-циклогек сил-3-{3- (4-хлорбензил) пиперазий-Нил пропил тиокарбамата в виде белых

кристаллов, т, пл, 165 - 170 С,

1

Пример 7, Дигидрохлорид К-фенил-3- 3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин- 1-ил пропил тиокарбамата.

бамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,0 г 4-н-бутил- фенилизоцианата, 2,0 г дигидрохлори20 да (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропантиола, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,85 г (28% теории) дигидрохлорида N-(4-н-бyтилфёнил)-S25 - (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 243 - 246 С,

Пример 9. Дигидрохлорид N-(4-фторфенил) 4-(4-хлорбен30 зил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что использу1от 0,8 г 4-фтофе- нилизоцианата, 2,2 г дигидрохлорида

„с (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропантиола, 0,6 г триэтиламина и 25 мл хлористого метилена. При этом получают 1,41 г (47% теории) дигидрохлорида N-(4-фторфенил) ( - -порбензил)пиперазин-1-ил про- пил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 250 - 252 С,

Пример 10, Моногидрат дигидрохлорида N-(4-хлорфенил). - 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата,

.Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,5 г 4-хлорфе50 нилизоцианата, 3,5 г дигидрохлорида 3- 4-(4-хлорбензил) пиперазин-1- -нл пропантиола, 1,2 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,1 г (21% теории)

55 моногидрата дигидрохлорида N-(4-хлорфенил) -S- (.(4- хлорбензил) пиперазин. пропил тиокарбамата в виде беловатых кристаллов, т, пл, 243- 245 С,

бёнзцл)пиперазин- -ил пропил тиокар-

бамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,0 г 4-н-бутил- фенилизоцианата, 2,0 г дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропантиола, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,85 г (28% теории) дигидрохлорида N-(4-н-бyтилфёнил)-S- (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 243 - 246 С,

Пример 9. Дигидрохлорид N-(4-фторфенил) 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что использу1от 0,8 г 4-фтофе- нилизоцианата, 2,2 г дигидрохлорида

(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропантиола, 0,6 г триэтиламина и 25 мл хлористого метилена. При этом получают 1,41 г (47% теории) дигидрохлорида N-(4-фторфенил)( - -порбензил)пиперазин-1-ил про- пил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 250 - 252 С,

Пример 10, Моногидрат дигидрохлорида N-(4-хлорфенил) 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата,

.Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,5 г 4-хлорфенилизоцианата, 3,5 г дигидрохлорида 3- 4-(4-хлорбензил) пиперазин-1- -нл пропантиола, 1,2 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,1 г (21% теории)

моногидрата дигидрохлорида N-(4-хлорфенил) -S- (.(4- хлорбензил) пиперазин. пропил тиокарбамата в вие беловатых кристаллов, т, пл, 243- 245 С,

пример И, Днгидрохлорид N-(3,4-дихлорфенил)(А-хлор- бензил)пиперазин-1 ил пропил тиокар- бамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют ,6 г 3,4-ди- хлорфенилизоцианата, 3,0 г дигидро- хлорида (4-хлорбензил)пипера- зип-1-ил пропантиола, 0,9 г триэтил- амина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,2 г (26% теории) дигидрохлорида N-(3,4-дихлорфенил) 4-(4-хлорбензил) пиперазин- -1-ил -пропил1тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 227 - 230 С,

Пример 12, Полуторагидрат дигидрохлорида N- (2-метоксифенил)-8-- (4-хлорбензил)пиперазин-1- -илПпропилу тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той.разни- Дей, что используют 1,3 г 2-метокси- фенилизоцианата, 3,0 г дигидрохлорида 3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин10

1355128

токсифенил)-3- (З-С -С4-хлорбензил) пиперазин-1 ил пропил|тиокарбамата в виде беловатых кристаллов т. пл, 235 - 237 С.

Пример 15, Моногидрат дигидрохлорида N-(4-ацетилфенил) - 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата,

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,0 г 4-ацетил- . фенилизоцианата, 2,.О г дигидрохлорида (4-хлорбензил-пиперазин-1- -ил пропантиола. О,. 7 г триэтиламина 15 и 50 МП хлористого метилена. При этом получают 0,83 г (29% теории) моногидрата дигидрохлорида Ы-(4-аде тилфенил)-3- З- 4-(4-хлорфенил)пипе- , разин-1-ил пропил.тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 235 - 237°С.

П р и м €1 р 16, Дигидрохлорид N-(4-этоксикарбонилфенил)-8- -(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил про20

-1-ил пропантиола, 0,9 г тризтилами- 25 пил тиокарбамата.

на и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,9 т (207, теории) полуторагидрата дигидрохлорида N- - (2-метоксифенил) -S- (З- 4-- (4-хлорПовторяют пример 2 с той разни- цей, что используют 1,1 г 4-этокси- карбонилфенилизоцианатаJ 2,0 г дигидрохлорида (4-хлорбензил)пибензил)пиперазин-1-Ш1 пропил тиокар- зо перазин-1-ил пропантиола, 0,7 г трибамата в виде беловатых кристаллов, т, пл. 238 - 240°С,

Пример 13. Дигидрохлорид N- (3-метоксифенил) -S- (З- 4- (4-хлорбензил) пиперазин-1-иа пропил тиокар- 2g бамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,3 г 3-метоксифенил- изоцианата, 3,0 г дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил про- 40 пропантиола пантиола, 0,9 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,35 г (32% теории) дигидрохлоI - ...р

рида N-(3-метоксифенил) 4- -(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил про- 45 пил тиокарбамата в виде беловатых кристаллов, т, шт. 238 - 240 С,

Пример 14. Моногидрат дигидрохлорида Ы-(4-метоксифенил)-8- 4- (4-хлорбензнл) пиперазин-1 -ил 50 пропил}тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,9 г 4-метОкси- фенилизоцианата, 2,0 г дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин-1- gg -ил пропантиола, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,72 г (25% теории) моногидрата дигидрохлорида N-(4-Meэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,85 г (28% теории) дигидрохлорида Н-(4-этокси карбонилфенил)-8-(3- 4-(4-хлорбензнл)- пиперазин-1-ил пропил}тиокарбамата в.виде-белых кристаллов, с т, пл, 231 - 233°С,

Пример 17, Дигидрохлорид (4-метилбензил)пиперазин-I-ил .

А. Смесь 14,0 т 1-(4-метилбензил) пиперазина, 8,0 г гидроокиси калия н 125 мл диметилсульфоксида перемешивают Б течение 45 мин, Затем добавляют 11,8 г -бром-3-хлорпропана и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Затем добавляют воду, продукт экстрагируют простым эфиром и получаемый- экстракт сушат над сульфатом натрия и смешивают с эфирной хлорис товодородной кислотой. Получают 23,3 г (94% теории) дигидрохлорида 1-(4-метилбензил)-4-(3-хлорпропил) пиперазина в виде белых кристаллов,

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 7,7 г тиомоче- вины, 23,0 г дигидрохлорида 1-(4-метилбензил) -4- (3-хлорпропил)пиперазина, 6,5 г триэтиламина и 250 мл этаПовторяют пример 2 с той разни- цей, что используют 1,1 г 4-этокси- карбонилфенилизоцианатаJ 2,0 г дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропантиола, 0,7 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 0,85 г (28% теории) дигидрохлорида Н-(4-этокси карбонилфенил)-8-(3- 4-(4-хлорбензнл)- пиперазин-1-ил пропил}тиокарбамата в.виде-белых кристаллов, с т, пл, 231 - 233°С,

Пример 17, Дигидрохлорид (4-метилбензил)пиперазин-I-ил .

пропантиола

А. Смесь 14,0 т 1-(4-метилбензил) пиперазина, 8,0 г гидроокиси калия н 125 мл диметилсульфоксида перемешивают Б течение 45 мин, Затем добавляют 11,8 г -бром-3-хлорпропана и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Затем добавляют воду, продукт экстрагируют простым эфиром и получаемый- экстракт сушат над сульфатом натрия и смешивают с эфирной хлорис товодородной кислотой. Получают 23,3 г (94% теории) дигидрохлорида 1-(4-метилбензил)-4-(3-хлорпропил) пиперазина в виде белых кристаллов,

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 7,7 г тиомоче- вины, 23,0 г дигидрохлорида 1-(4-метилбензил) -4- (3-хлорпропил)пиперазина, 6,5 г триэтиламина и 250 мл эта7 . 1

нола и гидролиз проводят 6,0 г гидроокиси натрия в 40 мл воды. После переработки описанным выше образом получают 6,4 г (7% теории) дигидро- хлорида 3- 4-(4-метилбензил)пипера- зин-1-ил пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл, 273 - 277 С (разложение) ,

Пример 18, Полуторагидрат дигидрохлорида N-фeншl-S- 3- 4-(4- метилбензил)пиперазин-1-ил пропилj тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 г фенилизо- цианата 4,0 г дигидрохлорида -(4-метилбензил)пиперазин-1-ил про- паиТиола, 1,2 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом полу- чают 1,1 г (20% теории) полуторягид- рата дигидрохлорида К-фенил-8-ГЗ- - 4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил1 пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 255 - 258°С,

Пример 19, Дигидрохлорид 3- 4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпи- перазин- пропантиола,

А, 22,0 г 1-бром-З-хлорпропана добавляют к смеси 33,0 г 4-хлорбен- зил-2,5-диметилпиперазина, 25,0 г гидроокиси калия и 125 мл диметил- сульфоксида. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 3 ч добавляют воду, продукт экстрагируют простым эфиром, получаемый экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 25,8 г (58% теории) 1-(4-хлор- бензш1)-2,5-диметил 4-(3-хлорпропил) пиперазина в виде масла,

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 12,7 г тиомо- евины и 2&,0 г 1-(4-хло рбензил)- 2,5-диметил-4-(3-хлорпропил)пипера- знна в 250 мл этанола и гидролиз про водят 10,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. После переработки опи- санным образом получают 26,5 г (83% теории) дигидрохлорида (4-хлор- ензил)-2,5-диметилпиперазнн-1-ил ропантиола в виде белых кристаллов, , пл, 168 - 171° С.

Пример 20, Дигидрохлорид -фeнил-S-{З- 4-(4-хлорбензш1)-2,5- . иметилпиперазин-1-илЗ пропил тиокарамата,/

Повторяют пример 2 с той разнией, что используют 1,2 г фенилизо- ианата, 4,0 г дигидрохлорида 1-(4551288

хлорбензил)-2,5-диметил-4-(3-хлор- пропил)пиперазина, 2,0 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При . этом получают 1,1 г (22% теории) дигидрохлорида К-фенил-З- З- 4-(4- хлорбензил)-2,5-диметнлпиперазин-1- -ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 215 - 218 С,

10 Пример 21, Дигидрохлорид 3- 4-(1-фенилзтил)пиперазин-1-ил пропантиола,

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 6,5 г 1-(1-фе15 нилэд ил)пиперазина, 8,0 г гидроокиси калия, 125 мл диметилсульфрксида и 9,5 г 1-бром-З-хлорнропана. При этом получают 28,0 г (96% теории) дигидрохлорида 1-(1-фенилэтил)-4-(3-хлор20 пропил)пиперазина в виде белых кристаллов,

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 9,8 г тиомоче- вины, 29,0 г дигидрохлорида -(1-фе2,5 нилэтил)-4-(3-хлорпропил) пиперазина, 8|,3 г триэтиламина и 250 kn этанола и гидролиз проводят 6,0 г гидроокиси ° натрия в 40 .мл воды. При этом получают 14,5 г (51% теории) дигидрохло30 рида (l-фeнилэтил)пипepaзин- - -илЗпporI aнтиoлa в виде белых кристаллов, т, пл, 252 - ,255 С,

Пример 22, Дигидрат дигидрохлорида Ы-фенил-8- (1-фе. нилэтил)-пиперазин-1 -ил пропил тио- 35 J J

карбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,6 г фенилизо- цианата, 4,5 г дигидрохлорида Q (1-фенилэтил)пиперазин-1-ил пропантиола, 1,3 г триэтиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 2,1 г (38% теории) дигидрата дигидрохлорида М:-фенил-3-{3- 4-( 1- фенилэтил)пиперазин-1-ил -пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т. пп. 227 - ,

Пример 23, 3-(4-Фенилэтил- пиперазин-1-ил)пропантиол в виде дигидрохлорида.

А, Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 29,4 г 1-фе- нилэтилпиперазина, 25,0 г гидроокиси калия, 100 мл диметилсульфоксида и 24,0 г 1-бром-3-хлорпропана, При этом получают 32,6 г (64% теории) 1-фён.илэтил-4- (3-хлорпропил) пиперазина в в иде дигидрохлорида, представляющего собой беловатые кристаллы, 45

50

55

Б, Повторяют пример 1В с той разницей, что используют 15,2 г тиомоче- вины, 32,6 г дигидрохлорида 1-фенил- этш1-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 20,0 г триэтиламина и 250 мл этанола и гидролиз проводят 10,0 г гидроокиси натрия в 40 мл воды. При этом получают 26,4 г (79% теории) дигидрохлорида 3-(4-фенилэтилпиперазин- -1-ил)пропантиола в виде беловатых кристаллов, т, пл. 269 - 272 С,

Пример 24, Моногидрат дигидрохлорида N-фeнил-S- 3-(4 фeнил- этилпипepaзин-l-ил)пpoпил тиoкapбa- мaтa,

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 г фенилизо- цианата, 4,0 г дигидрохлорида 3-(450 мл хлористого метилена. При этом получают 3,0 г (44% теории) моногидрата дигидрохлорида Ы-фенил-3-{3- 4„ -(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил про nnri тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 237 - 239°С,

Пример 27, Дигидрохлорид К-(4-н-бутилфенил)(4-хлор-

10 фенилэтил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 г 4-н-бутил- фенилизодианата, 3,0 г дигидрохло15 рида (4-хлорфенилэтил)пиперазин -1-ил пропантиола, 0,8 г триэтилами- на и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,1 г (25% теории) дигидрохлорида К-(4-н-бутилфенил)-3фенилэтилпиперазин-1-ил)пропантиола, 20 (4-хлорфенилэтил)пиперазин2,4 г триэтил амина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,9 г (35% теории) моногидрата дигидрохлорида Ы-фенил-8- 3-(4-фeнилэтил- пипepaзин- 1-ил)пропил1тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 272 - 275°С.

Пример 25, Дигидрохлорид (4-хлорфенилэтил)пиперазин-1- -илЗпропантиола,

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 6,5 г 1- -(4-хлорфенэтил)пиперазина, 6,0 г гидроокиси калия, 125 мл диметил- сульфоксида и 4,6 г J-бром-З-хлор- пропана. При этом получают 6,4 г (59% теории) дигидрохлорида 1-(4- хлор.фенилэтил)-4-(3-хлорпропил)пипе- разина в виде белых кристаллов,

Б, Повторяют пример 1Б с той разницей, что используют 1,3 г тиомоче- вины, 6,4 г дигидрохлорида -(4-хлор- фенилэтил)-4-(3-хлорпропш1)пиперази- на, 1,6 г триэтиламина и 150 мл эта- ,нола и гидролиз проводят 3,5 г гидроокиси натрия в 40 мл воды. При этом получают 5,6 г (89% теории) дигидрохлорида (4-хлорфенилэтил- пиперазин-1-ил пропантиола в виде

-1-ил пропил|тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 252 - 254 С,

Пример 28, Дигидрохлорид К-(4-метоксифенил)-5- (4-хлор25 фенилэтил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,7 г 4-метокси- фенилизрцианата, 4,0 г дигидрохло30 рида (4-xлopфeнилэтш)пипepa- зин-l-ил -пpoпaнтиoлa, 1,1 г три- этиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,4 г (25% тео рии) дигидрохлорида К-(4-метоксифетс нил) 4-(4-хлорфенил)пиперазин- -1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 236 - 238 С, Пример 29, Дигидрохлорида N-(3,4,5-тримвтоксифенил)-S- (4-хлорфенэтил) циперазйн 1--ил пропил} тиокарбамата, . Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 2,5 г 3,4,5-три- метоксифенилизодианата, 4,4 г дигид45 -рохлорида (4-хлорфенилэтилпипе- разин-1-ил пропантиола, 1,2 г три- этиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,6 г (23% теории) дигидрохлорида Н-(3,4,5-тримебелых кристаллов, т. пл, 279 - 281 С. токсифенил)-5-Гз-Г4-(4-хлорфенилПример 26. Моногидрат дигид- этил)пиперазин-1-ил пропил1тиокарба- рохлорида Н-фенш1-8- 3- 4-(4-хлор- „ б, кристаллЬв, т, пл.

фенилэтил)пиперазин -ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,6 г фенилизо- цианата, 5,0 г дигидрохлорида -(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил пропантиола, 1,3 г триэтиламина и

виде белых кристаллов, 239 - 241°С.

Пример 30. Дигидрохлорид gg 3- 4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил пропантиола.

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 36,0 г (3- фенилпропил)пиперазина, 25,0 г гид50 мл хлористого метилена. При этом получают 3,0 г (44% теории) моногидрата дигидрохлорида Ы-фенил-3-{3- 4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил про- nnri тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 237 - 239°С,

Пример 27, Дигидрохлорид К-(4-н-бутилфенил)(4-хлор- .

фенилэтил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,4 г 4-н-бутил- фенилизодианата, 3,0 г дигидрохлорида (4-хлорфенилэтил)пиперазин- -1-ил пропантиола, 0,8 г триэтилами- на и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,1 г (25% теории) дигидрохлорида К-(4-н-бутилфенил)-3-{з- 4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил пропил|тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 252 - 254 С,

Пример 28, Дигидрохлорид К-(4-метоксифенил)-5- (4-хлор5 фенилэтил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,7 г 4-метокси- фенилизрцианата, 4,0 г дигидрохло0 рида (4-xлopфeнилэтш)пипepa- зин-l-ил -пpoпaнтиoлa, 1,1 г три- этиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,4 г (25% рии) дигидрохлорида К-(4-метоксифес нил) 4-(4-хлорфенил)пиперазин- -1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 236 - 238 С, Пример 29, Дигидрохлорида N-(3,4,5-тримвтоксифенил)-S- (4-хлорфенэтил) циперазйн 1--ил пропил} тиокарбамата, . Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 2,5 г 3,4,5-три- метоксифенилизодианата, 4,4 г дигид5 -рохлорида (4-хлорфенилэтилпипе- разин-1-ил пропантиола, 1,2 г три- этиламина и 50 мл хлористого метилена. При этом получают 1,6 г (23% теории) дигидрохлорида Н-(3,4,5-триметоксифенил)-5-Гз-Г4-(4-хлорфенилэтил)пиперазин-1-ил пропил1тиокарба- „ б, кристаллЬв, т, пл.

виде белых кристаллов, 239 - 241°С.

Пример 30. Дигидрохлорид g 3- 4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил пропантиола.

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 36,0 г (3- фенилпропил)пиперазина, 25,0 г гид11

роокиси калия, 125 мл диметилсуль- фоксида и 28,0 г 1-бром-З-хлорпроп на. При этом получают 46,0 г (73% теории) дигидрохлорида- 1-(3-фенил- пропил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина

Б, Повторяют пример 1Б с той раницей, что используют 19,0 г тиомо чевины, 44,0 г дигидрохлорида 1-(3 -фенилпропил)-4-(3-хлорпропил)пипе разина, 25 г триэтиламина и 250 мл этанола и гидролиз пр оводят 10,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. При этом получают 35,8 г (82% теории) дигидрохлорида (3-фенил- пропил)пиперазин-1-ил1пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл, 237 239°С.

Пример 31, Моногидрат дигидрохлорида N-фенил-8-{3- 4-(3-фe- нилпpoпил)пипepaзин- -ил пропил1тио карбамата,

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,2 г фенилизо- цианата, 4,0 г дигидрохлорида 3-f4- (3-фeнилпpoпил)пипepaзин-l-ил -пpo- пaнтиoлa, 2,2 г триэтиламина и 50 м хлористого метилена. При этом получают 2,1 г (41% теории) моногидрата дигидрохлорида Ы-фенил-5-{3- 4-(3-фе нилпропил)пиперазин-1-ил -пропил ти карбамата в виде белых кристаллов

т. пл. 240 - 243°С.

Пример 32, Дигидрохлорид 3-Г4- 3- (4-хлорфенил) пропил пиперазин-1 -ил пропантиола,

А, Повторяют пример 17А с той разницей, что используют 27,0 г 3-(4-хлорфенил)пропилпиперазина, 22,0 г гидроокиси калия, 250 мл ди- метилсульфоксида и 17,7 г 1-бром- -3-хлорпропана, При этом получают 22,9 г (54% теории) дигидрохлорида. 1 - З- ( 4- хлорфенил) -пропил -4 - (3- хлорпропил)пиперазина,

Б, Повторяют пример 1Б с той раз ницей, что используют 7,6 г тиомо- чевины, 22,9 г дигидрохлорида (4-хлорфенил)пропил -4-(3-клорфенил пиперазина, 5,8 г триэтиламина и 250 мл этанола и гидролиз проводят 10,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. При этом получают 14,1 г (65% теории) дигидрохлорида (4- хлорфенил)пропил пиперазин -1-ил пропантиола в виде белых кристаллов т, пл, 238 - 242°С,

Пример 33, Дигидрохлорид N- (4-н-бутилфенил)-S- {З- 4-(3-(4

55128

12

-хлорфенил)пропил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата.

Повторяют пример 2 с той разни- . (- цей, что используют 2,5 г 4-н-бутил- фенилизоцианата, 5,0 г дигидрохлорида 3-(4-хлорфенил)пропил пиперазин-1-ил пропантиола, 1,4 г три- этиламина и 50 мл хлористого метиле- 10 на. При этом получают 2,7 г (34% теории) дигидрохлорида Ы-(4-н-бутилфе- нил) 4-(3-(4-хлорфенил)пропил) ш-шеразин-1-ил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 270- 15 272°С.

Пример 34. Дигидрохлорид (4-фтррфенил)пиперазин-1-ил пропантиола,

А, Повторяют пример IA с той раз- 20 ницей, что используют 32,8 г 1-(4- фторбензил)пиперазина, 30,0 г гидроокиси калия, 100 мл диметилсульфок- сида и 27,0 г 1-бром-З-хлорпропана, При этом получают 35,2 г (61% тео- 25 рии) дигидрохлорида 1-(4-фторбен- зил)-4-(З-хлорпропил)пиперазина в ° виде белых кристаллов,

Б, Повторяют пример 1Б с той раз- ницей, что используют 15,2 г тиомо- 30 чевины, 35,2 г дигидрохлорида 1-(4- фторбензйл)-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 20,0 г триэтиламина и 200 мл этанола и гидролиз проводят 10,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. При 35 этом получают 15,5 г (58% теории) 3- 4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил пропантиола. После добавления эфирной соляной кислоты получают Дигидрохлорид (4-фторфенил)пипера- 0 ЗИН1-ил пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл, 284 - 287 С (разложение).

Пример 35, Дигидрохлорид Ы-фенил-3-- з- 4-(4-фторфенил)пипера- 5 ЗИН1-ил пропил тиокарбамата,

1,2 г фенилизоцианата добавляют к раствору 2,5 г (4-фторфенил) пиперазин-1-ил пропантиола в 75 мл хлористого метилена и смесь нагрева- 0 ют с обратным холодильником в тече- ние 4 ч. После добавления 100 мл хлористого метилена раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Соль осаждают 5 добавления эфирной соляной кис- лоты и пepeкpиq;гaллизoвьIвaют из вод- ного этанола. При этом получают 1,35 г (33% теории) дигидрохлорида К-фенил-5- }- 4-(4-фторфенил)пипера131

ИН-1-ил пропил тиокарбамата в виде елых кристаллов, т. пл. 250 - 252°С,

Пример 36, Дигидрохлорид (4-хлорбензил)пиперазин-1-илЗ тантиола.

А, Смесь 15,0 г 1-(4-хлорбензил) иперазина, 1А,4 г 1-бром-2-хлор- этана и 150 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют 2 н« гидроокись натрия. Получаемый проукт экстрагируют хлористым метиле- HOMf экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Соль осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. При этом получадот 13,8 г (56% теории) дигидрохлорида 1г(А-хлорбензил)-4-(2-хлорэтил)пиперазина в виде белых кристаллов,

Б, Повторяют пример 1Б с той раз ницей, что используют 6,1 г тиомоче- вины, 13,8 г дигидрохлорида -(А- хлорбензил)-4-(2-хлорэтил)пиперазина, 4,1 г триэтиламина-и 15D мл этанола и гидролиз проводят 7,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. При этом получают 6,7 г (62% теории) дигидрохлорида 2- L4- (4-хлорбензил)пи -г перазин-Нил этанола в виде белых кристаллов, т, пл, 244 - 247 С,

Пример 37, Дигидрохлорид К-фенил-8-{2- 4-(4-хлорбензил)пнпе- разин-Нил этил тиокарбамата.

Повторяют пример 35 с той разницей, что используют 1,3 г фенилизо- цианата, 3,0 г (4-хлорбензил) пиперазин- -ил зтантиола и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 2,2 г (43% теории) дигидрохлр- рида Ы-фенил-5- (4-хлорбензил) пиперазин-1-ил этилjтиокарбамата в виде белых кристаллов , т, пл„ 232 - 236 С (разложение).

Пример 38, Дигидрохлорид N-диклoгeкcил-S-{3- 4-(4-хлорфенил- этил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата ,

Повторяют пример 35 с той разницей, что используют 1,7 г циютогек- силизоцианата, 4,0 г (4-хлор- фенэтил)пиперазин-1-ил пропантиола и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 3,8 г (58% теории) дигидрохлорида Н-циклогексил-З- з- 4- (4-хлорфенилэтилпиперазин- Нил пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 262 - 267 С,

55128 14

Пример 39, Полугидрат ди- гидрохлорида М-(4-метоксифенил)-3- - З- 4- ( 3- (4-хлорфенш1) пропил) пипеt- разин- 1-ил пропилjтиокарбамата.

Повторяют пример 35 с той разницей, что используют 2,0 г 4-метокси- фенили;зоцианата, 4,0 г (4- хлорфенил)пропил пиперазин-1-ил про10 пантиола и 100 мл хлористого метилена. При этом получают 3,4 г (48% теории) полугидрата дигидрохлорида N- (4-метоксифенил)-8- (3-(4-xлop- фeнил) пропил ) пиперазин- 1-ил -пропил

15 тиокарбамата в виде белых кристаллов,, т,,пл. 240 - 244°С.

Пример 40, Повторяют пример 35 с той разницей, что используют 1,4 г н-гексилизоцианата, 3,0 г 3- 20 4-(4-хлорбеизил)пиперазин- -ил про- пантиола и 100 мл х.яористого метилена. При этом получают 2,7 г (51% теории) дигидрохлорида К(н-гексил)Б- (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил

25 пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл, 249 - 252 с (разложение) ,

Пример 41, Дигидрохлорид 3-(4-(4-хлорфенил)бутил пиперазин30 -1-ил|пропантиола.

А, Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 10,0 г 4(4- хлорфенил)бутилпипера.зина5 47,2 г 1-бром--3-хлорпропана, 150 йп диметил2g сульфоксида и 11,2 г гидроокиси калия. При этом получают 10,0 г 82% теории) дигидрохлорида (4 xлop- фeнил)бyтил -4-(3-xлopпpoпил)пипepa-- зинa в виде белых кристаллов, т. пл,

40 266 - 268°С.

Б, Повторяют пример 1р с той разницей, что используют 1,0 г тиомоче- вины, 4,0 г дйгидрохлорида (4- хлорфенил)бутил -4-(3-хлориропил)пи4g перазина и 50 мл з анола и гидролиз проводят 4,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. После переработки описанным образом, очистки на колонне с силикагелем (элюент - смесь хлорисgQ ТОГО метилена и метанола в соотношении 97:3), осаждения в виде хлористоводородной соли и -перекристаллизации из этанола получают 6,0 г (16% теории) дигидрохлорида 3-{4- 4-(4-хлор„ фенил)бутил пиперазин-1-ил пропан- тиола в виде белых кристаллов, т, пл, ,254 - 259°С, .

Пример 42, Дигидрохлорид N-(н-гексил)(4-хлорфенил)

10

бути- Опиперазин- 1-ил}пропил тиокар- бамата,

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют ,0 г н-гекснлизо- цианата, 2,6 г 3-Г4-Г4-(4 хлорфенил) бутил пиперазин-1 -ил пропантиола и 25 мл метиленхлорида. При этом получают 1,4 г (32% т:еории) дигидрохло- рида К-{к-гексил)-В- 4-(4-(4-хлор- фенил)бутил)пиперазин-1-ил пропил тиокарбамата в виде белых твердых кристаллов, т, пл. 235 - 245 С (разложение) ,

.Пример 43, Дигидрохлорид 3-(4-циннамилпиперазин-1-ил)пропан- тиол а,

А, 6,0 г бромистого циннамила добавляют к смеси 7,4 г дигидрохлори- да 1-(3-хлорпропил)пиперазина в виде полугидрата, 6,1 г триэтиламина и 00 t-m этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме к остатку добавляют воду, получаемый продукт экстрагируют простым эфиром, экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получаемое масло подвергают хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 9:1, После добавления эфирной соляой кислоты получают 7,4 г (70% теории) дигидрохлорида 1-цинкамил-4- (З-хлорпропил)пиперазина.

Б. Повторяют пример 1Б с той разицей, что используют 3,1 г тиомоче- вины, 7,4 г дигидрохлорида 1-цинна- мил-4-(З-хлорпропил)пиперазина, 4,1 г триэтиламина и 100 мл этанола гидролиз проводят 3,0 г гидроокиси натрия в 30 мл воды. При этом поучают 3,6 г (52% теории) дигидролорида 3-(4-циннамилпиперазин-1-ил) пропантиола в виде белых кристаллов, т, пл, 249 - ,

Пример 44, Дигидрохлорид -(н-гексил)-8- 3-(4-циннамилпипера- 50 ЗИН-1-ил)-пропил тиокарбамата,

Повторяют пример 2;с. той разнией, что используют 0,4 г н-гексил- зоцианата, 1,0 г дигидрохлорида 3- (4-циннамилпиперазин-1-ил)пропантиоа, 0,6 г триэтиламина и 50 мл хлоистого метилена. При этом получают ,44 г (31% теории) дигидрохлорида -(н-гексил)-5- З-(4-диннамилпипе1520 25 о 30 2g 40 45

55

10

-

- ) у-ор-

о-) ,

50

35512816

разин-1-ил)пропил тиокарбамата в виде белых кристаллов, т, пл. 251 253°С.

Пример 45, 3-Г4-(4-Хлорбен- зил)гомопиперазин-Нил пропанол,

А. 15,7 г 1-бром-З-хлорпропана добавляют к охлажденному раствору 15,0 г 1-(4-хлорбензил)гомопипера- зина и 12,0 г гидроокиси калия в 150 мл. диметилсульфоксида. Смесь пе- . ремешивают при 5 - 10°С в течение 1 ч и затем дополнительно перемешивают при комнатной температуре в те- 15 ченне 30 мин. После добавления ледяной воды продукт экстрагируют простым эфиром, экстракт сушат над суль-. фатом магния и концентрируют в вакууме. Затем продукт очищают на ко- 20 лонне с силикагелем (элюент - хлористый метилен и метанол в соотношении 9:1) и после удаления растворителя в вакууме получают 8,4 г (42% теории) 1-(4-хлорбензил)-4-(3-хлор- 25 пропил)гомопиперазина в виде масла, Б. 4,1 г тиомочевины добавляют к о смеси 8,0 г 1-(4-хлорбензнл)-4-(3- хлорпропил)гомопиперазина и 100 мл этанола. Смесь нагревают с обратным 30 холодильником в течение 6 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют раствор 5,0 г гидроокиси натрия в 30 мл воды и пoлyчae ttI Й раствор нагревают 2g с обратным холодильником в течение 4 ч. Этанол удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над сульфатом натрия и 40 концентрируют. Получают 3,1 г (39% теории) 3- 4-(4-клорбензил)гомопиперазин-1-ил) пропантиола в виде желтого масла, которое переводят в дигид- рохлорид путем взаимодействия с 45 эфирной соляной кислотой. Т, пл, 180 - 183°С,

Пример 46, Дигидрохлорид N-(н-гексил)(4-хлорбензил) гомопиперазин-1-ил пропилj тиокарба- мата.

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 1,3 г н-гексил- изоцианата, 3,0 г (4-хлорбен- зил)гомопиперазин-1-ил -пропантиола и 75 мл хлористого метилена. При этом получают j,3 г (33% теории) дигидрохлорида К-(н-гексил) 4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1- -ил пропил тиокарбамата в виде ко55

ричневого по.рошка, т, пл. 183 - 87°С.

Пример 47, Полуторагидрат дигидрохлорида М-(т-бутил) -(4-хлорбенэил)пиперазин-1-ил про- пил тиокарбамата

Повторяют пример 2 с той разницей, что используют 0,8 г т-бутил- изоцианата, 3,0 г дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин 1-ил пропантиола, 1,6 г триэтиламина и 75 мл хлористого метилена. При этом получают 2,2 г- (60% теории) полуто- рагрдрата дигидрохлорида К-( тил)-8-{з- 4-(4-хлОрбензш1)пипера- зин-1-ил пропил тнокарбамата в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 246 - 248°С. Биологические опыты,

Вьщеление медиатора из базофила наблюдалось при наличии многих аллергических заболеваний и воспалений. Способность соединений к торможению нецитоксического экзоцитВза таких медиаторов можно определять в пробирке, например торможение выделения медиатора из изолированных, обогащенных базофилом лейкоцитов челове

В опытах определялась концентра- , ция исследуемых соединений, которая необходима для обеспечения 50%-ного торможения вьщеления медиатор.ов из клеточной системы (доза КТ ),

Результаты опытов сведены в таблице.

1 2 3 6 7 8

9 10

140

310

4

5

2,6

760

11

47

..Предлагаемые соединения проявляют ту же токсичность, что и известный аналог, т,е, 1000 мг/кг (орально; мыши), являясь малотоксичными соединениями.

55

Формула изобретения

Способ получения пиперазинсодержа- щих производных алкилтиола или алкил- тиокарбамата общей формулы

Нг )in- NO- (J)

Y

где R - водород или группа формулы V где А - С,-Сб-ал0

R(

Y ит

п кил, циклогексил, фенил, незамещенный или монозамещен- ный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моно- или тризамещенный метокси- лом;

водород, галоид, метил; метилен или этилен; одинаковы или различны, О или 1, целое число 2 или 3,

причем Y - этилен, когда R, - галоид, R - водород или группа формулы

-C-TSIH-A; II

О где А - С,-С -алкил,

или их солей,о т л и. ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы

1-О г -СНгСсНг - О н(11)

где R,, Y,. k и m имеют вьшеуказант ные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Редактор В. Петраш

Составитель Г. Коннова Техред М.Ходанич

Заказ 5719/57 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, ,4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

)in- NO- (J)

Y

5 X - (CHj) - Z, (III) где X и Z различны и означают галоид;

п имеет указанные значения, Q и полученное при этом соединение общей формулы

К1-(Шг -СКг-ССНг -- Он-(. (

15 где E ,Z,k,m и п имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с тиомочевиной при температуре кипения реакционной смеси с последующим щелочным гидролизом

20 и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде сб- ли, или переведением соединения формулы (I), где R означает водород, в соединение формулы (I), где R означает группу| с -{.д путем взаимо- II

О

.

действия с соединением общей форму- 30 лы

А - N - С О, (V) где А имеет указанное значение.

25

Корректор С, Шекмар Подписное

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению новых пиперазин- содержащих производных алкилтиола или алкилтнокарбамата формулы I R,HQ-((CHiV- NCX(CHiV-SR где R - водород или группа формулы .- C(0)-NH-A, где А - ал кил , циклогексил, фенил, незамещенный или монозамещенный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моно- или тризамещенный метоксилом; R,- водород, галоид, метил; Y - метилен или этилен, k и m одинаковы или различны и означают О или I; п - целое число 2 или 3, причем Y - этилен, когда R, - галоид,; R - водород или группа формулы -C(0)-NH-A, где А - алкил C,-Cg, m k 0; п; 3; или их солей, обладающих иммунологической, антиаллергической и цротивовос- палительной активностью.. Получение их ведут из соединения формулы I, где -(CH)-SR означает Н, а R,, Y, k и m - указано вьпие, и соединения формулы Х-(СН2.)„-2, где X и Z различны и означают галоид, an- указано выше. К полученному соединению или его соли добавляют иомочевину при температуре кипения реакционной смеси с последугацими щелочным гидролизом и выделениел целевого продукта взаимодействием с соединением формулы , где А - указано вьппе. i W 00 сл ел N5 00 сн