Способ получения производных простана или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

(54) Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных простана обшей формулы ;,(iOKl ЛЛГ-ССНгС С ц. гдеRJ - гидроксил или алкоксигруппа ;с 1-4 атомами углерода, низ шая алкилсульфониламиногруп па или низшая ациламиногруп W - оксиметиленовая группа или гидроксил или ацилоксигруппа с 1-4 атомами углерода; водород или алкил с 1-4 атоНб и RT мами углерода, или RS и Re

ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНА

СОЛЕЙ ИЛИ ИХ вместе означают одинарную связь, или в случае RI - гидроксил, и их солей, обладающих фармакологической активностью Известен способ получения спиртов, заключающийся в том, что карбонильное соединение восстанавливают-боргидридом натрия fl. Цель изобретения - получение новых фармакологическнх активных производных простана общей формулы I или их солей, основанный на использовании известной реакции. Поставленная цель достш-ается способом получения производных простана общей формулы I или их солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы ,x4 cioKj / Вз Бв ССНгС1 о ч где R,, Hj, RS, 84, PS, Re и R7 - имеют вышеуказанные значения, восстанавливают боргидридом щелочного метал ла с предварительной, в случае необходимости, защитной свободных гидроксильных трут и полученное соединение в любой последовательности разделяют на эпимеры, освобождают защищенные гидроксипьные группы и/или этерифицируют свободные гидроксильные группы, омыляют этерифицированную карбоксильную группу или этерифидируют карбоксильную груп пу, карбоксильную группу замещают взаимодействием с соедииением общей формулы Rg N С О, где Rg - низший алкилсульфонил или низший aipui, и в случае, если R -гидрокснл, превращают карбоксильную группу в соль и полученные соединения вьщеляют известными методами. 1П роизводные простана общей формулы (Г) или их соли обладают гипотензивным и моче- л гонным действием. Они также регулируют нару щения сердечного ритма и являются ингибиторами агрегации тромбоцитов. ;. П р И м е р 1. ( IS. SR, 6R, 7В, 3R)-7-ацетокси-6-(Е)-(38)-3-гидрокси-Ьоктен-6- инил - 3-(4-метоксикарбонил-1 - бутил) - 2-бксабицикло 3.3,0} октан.в 800 мг раствора (IS, 5R, 6Я, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- (Е)-3-оксо- loктeн-6-инил.-3(4-мeтoкcикapбoнил-lбyтlш)-2-oкcaбициклo 13.3.0 октан в 24 мл метанола н 10 мл тётра гндрофурана добавляют при -40° С по частям 420 мг боргидрида натрия и 1 ч помешивают при -40° С. Затем осторожно смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концейтрируют в вакууме, добавляют к осадку метиленхлорид, взбалтывают органический зкстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магння и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка на силикагеле с эфиром/пентаном(6:4) получают .250 мг со единення соответствующей (Ь -конфигурации и 266 мг целевого продукта в виде белогб масла. Исходное вещество для целевого продукта по/дгчайт следующим образом. 1-а), (IS, 5R, 6R, 7R, ЗВ$)-6:бе4ГЗШ1оксимёт1Й 3- (4-метоксикарбош1л-1-бутил)-7- (тетрагадро;- „ шфан-2-ипокси)-2-оксабицикло. 3.3.0J октан. В раствор 4,5 г (93, 11В)-(52)-9-гидрокси 14-окса- 15-фенип-11- (тетрап1дропиран-2-илоксн)-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-5-простенокислого сложного метилового эфира в 140 мл тетрагидрофурана добавляют 3,8 г ацетата ртути (II) и 5 ч помешивают при комнатной температуре в среде аргона. Добавляют 60 мл 1 н. едкого натра, помешивают 1 мин, добавляют в раствор 1,5 г боргидрнда натрия в 60 мп 1н. едкого натра, перемешивают 5 мин, разбавляют смесь эфиром, взбалтывают бргаНи- ческую фазу с водой, сушат сульфатом магния и вьщаривают в вакууме. После хроматографии на силикагеле получают с пентаном/зфиром (8:2), 3,3 г целевого продукта в виде белого масла. 16). (18, 5R, 6R, 7R, .ЗS)-6:бeнзнлoкcимeтил-7-гидpoкcи-3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицнкло 3.3.0 октан и (IS, 5R, 6R, 7R, ЗR)-6-бeнзшIoкcимeтил-7-гидpoкcи-3- (4-метоксикарбонил-1 - бутил) -1 оксабицикло 13.3.0 октан. 3,2 г полученного по примеру 1а соединения перемешивают 16 ч при комнатной температуре с 80 мл смеси ледяной уксуснйй кислоты, воды итетрагндрофурана: (65/35/10), выпаривают в вакууме и разделяют осадок хроматографическим методом на силикагеле. Путем использования эфира/пентана (7:3) получают вначале 410 мг соединения 38-конфигурации, а также в более пешярных фракциях, 1,65 г соединения ЗЯ-конфигурации с d -цепью 4-метоксикарбонилбутила в виде белого масла. 1в). (18, 5R, 6R, 7R, ЗВ)-7-ацетокси-6-бензилоксиметил-3- (4-метоксикарбонш1- 1-бутил)-2-оксабицикло |3.3.0 октан. Раствор 1,5 г полученного по примеру 16 ЗК-этшмера (полярный основной продукт), 1 мл ангидрида уксусной кислоты и 3 мл пирцдина выдерживают 16 ч при комнатной температуре н затем 1ыпаривают в вакууме, получают 1,7 г целевого продукта в ввде масла. 1г). (IS, 5R, 6R, 7R, ЗЯ).7-ацетокси-6-гидроксиметш1-3- (4-метоксика1 онил- 1-бутнл)-2-оксабицикло 3.3.0 октая. 4,8 г полученного по примеру 1в соединения 3 ч взбалтывают в 200 мл зтилацетата и 50 мл этанола с 0,9 г палладия (10%-го на угле) в среде водорода фильтруют и выпаривают в вакзуме, получают 3,7 г целевого процукта. в виде белого масла. 1д). (IS, 5R, 6R, 7R, ЗR)-7-aцeтoкcи-6-фopмил- 3- (4 метоксикарбонил-1 -бутил) - 2-оксабицикдо 3.3.0 октан. К раствору (30 г свежеполученного рёакти Кс ялинза в 250 мл абс. метиленхлорида) добавляют ври ОС раствор 4 г полученного по примеру 1 г соединения в 120 мл абс. метиленхлорида, перемешивают 30 мин, смешивают с 700 мл эфира и четыре раза подряд взбалтывают с 40 мл 10%-ной серной кислоты и четыре раза с 40 мл воды. После высушивания сульфатом магния выпаривают в вакууме, получают 3,2 г целевого продукта в виде желтого масла. 1е). (IS, 5R, 6R, 7R, ЗП)-7-ацетокси-6- (Е)-3-оксо- 1-октан-6-инил -3- (4-метоксикарбонил-1-буТШ1)-2-окса6ицикло 3.3.0 октан. К суспензии 96 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 10 мл диметоксиэтана добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 53р мг 2-оксо-гепт-5-инфосфоно кислого диметилэфира в 2 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при 23° С в среде аргона. Затем смешивают при -20°С с раствором 620 м полученного по примеру 1д альдегида в 6 мл диметокскэтана, перемешивают 1,5 ч при-10°С, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с добавлением 4%-ного раствора бикарбоната натрия и воды, высушивают, сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонне получают с эфиром/ пентаном (1:1) 654 мг целевого продукта в виде белого масла. , 2960, 1730, 1690, 1632, 1245,975. П р и м е р 2. (IS, 5R, 6R, 7Я, 3R)-3-(4-карбокси- 1-бутил)-7-гидрокси-6- (Е)- (3S)-3-гидрокси- 1-октан-6-инил -2-оксабицикло 3.3.0 октан. 200 мл полученного по примеру 1 соединения перемешивают 16 ч при 25° С с раствором 300 мг гидроксида натрия в 10 мл метанола и 1,6 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 5 мл рассола, подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 5, три раза экстрагируют метиленхлоридом, раз взбалтывают экстракт с рассолом, вы сушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После фильтрации с небольшим количеством силикагеля получают элюированием хлороформом, содержащим 10% изопропанола, 140 мг целевого продукта в виде масла. ИК, см-: 3600, 3450, 2960, 1710, 978. Прим ер 3. (IS, 5R, 68, 7R, 3S)-7-ацетокси-6 (В)-(3S)-3-rHflpoKCH-l-oKTeH-6-инил -3- (4-метоксикарбонил- 1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 390 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 38)-7 -ацетокси-6- (Е)-3-оксо-1-октен-6-инил -3-(4-метоксикарбонил- 1-бутил) -2-оксабицикло 3.3.0 октан в 12 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана добавляют при -40° С по частям 210 мг боргидрвда натрия и перемешивают 1 ч при -40°С. Затем .смешивают с 0,5 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с метиленхлоридом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают ввакууме. После хроматографии осадка на силикагеле с эфиром/ пентаном (6:4) получают ПО мг соединения j3-конфигурации и 150 мг целевого продукта в виде масла. Исходное вещество для описываемого соединения получают следующим образом. За). (IS, 5R, 6R, 7R,ЗS)-7-aцeтoкcи-6-бeнзилоксиметил-3- (4-метЬкси-карбонил-1-бутш1)-2- , -оксабицикло 3.3.0 октан. Раствор 300 мг полученного по примеру 16 соединения 3S-конфигурации (неполярный побочный продукт), 0,3 мл ангидрида ледяной уксусной кислоты и 1 мл пиридина выдерживают 16 ч при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме, получают 0,32 г. целевого продукта в виде масла. ИК, см-: 2960,2940, 1732, 1245. 36). (18, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-ацетокси-6-гидроксиметил- 3- (4-метоксикарбонил-1 -бутил) - 2-оксабицикло 3.3.0 октан. 0,8 г полученного по примеру За соединения в 30 мл уксусного эфира и 8 мл этанола взбалтывают с 150 мг палладия (10%ный на угле) 3 ч в среде водорода, фильтруют и выпаривают в вакууме, получают 610 мг целевого продукта в виде белого масла. ИК, см-: 3600, 3450, 2960, 1732, 1245, Зв). (13, 5R, 6R, 7Н, ЗS)-7-aцeтoкcи-6-фopмил- 3- (4- мстоксикарбонил- 1-бутил) - 2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 14 г свежеполученного реактива Коллинза в 120 мл абе. метиленхлорида добавляют .при 0°С раствор 1,9 г полученного по примеру 36 соединения в 50 мл абс.. метиленхлорида. Перемешивают 30 мин, смешивают с 35 мл эфира и взбалтывают четыре раза по 20 мл 4%-ного раствора бикарбоната натрия, два раза по 30 мл воды. После высушивания сульфатом магния выпаривают в вакууме, получают 1,5 г целевого продукта в виде жел-. того масла. ИК, см-: 2960, 2870, 2720, 1730. Зг). (IS, 5R, 6R, 7R, ЗS)-7-aцeтoкcи-6-(E)-3-оксо- 1-октен-6-инил -3- (4-метоксикарбонил- 1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 190 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 18 мл диметоксиэтана добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1,06 г 2-оксо-гепт-5-ин-фосфонокислого диметилэфира в 4 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при 22° С в среде аргона. Затем смешивают при -20°С с раствором :1,25 г полученного по примеру Зв альдегида в 10 мл диметоксиэтана, перемешивают 2 ч при -10°С, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магаия и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонне получают с эфиром/пентаном (1:1) 1,35 г целевого продукта в виде масла. ИК, см-: 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 975. Прим ер 4. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3- (4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-б- (Е)- (3S)3-гидрокси- 1-октен-6-инил1 -2-оксабицикло 3.3.0 октан. 150мг полученного по примеру 3 соединения перемешивают 16 ч при 25 С с раствором 200 мг гидроокиси натрия в 7 мл метанола и 1,2 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 5 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонной кислоты, трижды экстрагаруют метиленхлоридом, взбалтывают экстракт один раз с рассолом, высуши вают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После фильтрации с небольшим количеством силикагеля пдлучают элюированием хлороформом, содержащим 10% изопропанола, 95 мг целевого продукта в виде масла. ИК, CM-J: 3640, 3440, 2960, 1710, 978. Примерз. (IS, 5R. 6R, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- (E)-(ЗS)-3-rидpoкcи-7-мaтил-l,6-окта-диенил -3- (4-метоксикарбойил-1-бутил)-2-оксабицикло .3.3.0 октан. К раствору 900 мг (18, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- (1Е)-7-метил-3-оксо-1,6-октадиенил - 3- (4- метоксикарбонил-1 - бутил) - 2- оксабидакло 3.3.0 октан в 28 мл метанола и 11 мл тетрагидрофурана добавляют по частям при -40 С 460 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40° С. Затем смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с метиленхлоридом, взбал тывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высуишвают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического разделения на силикагеле получают со смесью эфир/пентан (1:1) 270 мг соответствуюшего соединения /З-конфигурации и 293 мг целевого продукта в ввде масла. Исходное вещество для описанного соединенияполучают следуюш им образом. 5а). (18, 5R, 6R, 7R, ЗR)-7-aцeтoкcи-6-(1Е -7-метил-З-оксо- 1,6-октадиенил -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицтсло 3.3.0 октан 3,1 г полученного по примеру 1д альдепвда и 4,2 г (6-метил-2-оксо-5;гептенилиден)-трифенилфосфорана растворяют в 80 мл абс. бен5 8 зола и перемешивают 7 ч при комнатной тем пературе в среде аргона. Затем раствор концентрируют на ротационном вьшарном аппарате до сухог о состояния, а осадок очищают меТодом хроматографии на силикагеле на колонке и с зфиром/пентаном (1:1), получают 2,9 г целевого соединения в виде масла. ИК,см-: 2960, 1732, 1690, 1630, 1245,976. П р и м е р 6. (18, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-падрокси-6- (IE)- (38)-З-гидрокси-7-метил- 1,6-окта-диенил -2-оксабицикло 3.3.0) октан. 220 мг полученного по примеру 5 соединения перемешивают 16 ч при 25° С с раствором 300 мг гидроокиси натрИя в 10 мл метанола и 1,6 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 5 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонной кислоты, трижды экстрагируют метиленхлоридом, взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После фильтрации через силикагель получают с хлороформом, содержащим 10% изопропанола, 150мг целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3620, 3450, 2960, 1712, 978. П р и м е р 7. (18, 5R, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-б- (IE)- (38)-3-гидрокси-7-метил-1,6-ок а-Диенил -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 470 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-ацетокси-6- (Е)-7-метил-3-оксо-1,6-октадиенил -3-(4-метоксикарбонил-1-буткл)-2-оксабицикло 3,3.0 oioaH и 14 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурапа добавляют при -40° С по частям 230 мг бо||гидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40°С. Захем смешивают с 0,6 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме; смеш1шают с хлористым метиленом, взбалтьгаают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпар1юают в вакууме. После хроматографического разделения на силикагеле полут1ают с эфиром/пентаном (1:1) 120 мг соответствующего соединения /3-конфигурации и 160 мг целевого продукта в виде белого масла. ИК, 3640, 3460, 2960, 1730, 978. Исходаое вещество для описанного соединения получают следующим образом. 7а) (IS, 5R, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-6-(}E)-7-мeтил-3-oкco-,6-oктa-диeннл -3-(4-метоксикарбонш - -бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 5а из 1,58 г полученного по примеру Зв альдегида и 2,1 г (6-метил-2-оксо-5-гептенш1иден)-трифенилфосфорана полушют 1,4 г целевого соединения в виде масла. П р им ер 8. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (lE)-(3S)-3гвдрокси-7-метил- 1,6-окта-диенил 2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 6 из 140 мг полученного по примеру 7 соединения получают 83 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3620, 3450, 2960, 1712, 978. П р и м е р 9. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- l(E)-(3RS)-3-rHApoKCH-3-MeTmi-l-октен- 6- инил - 3- (4- метоксикарбонил-1 -бутил) -2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 3 г полученного по примеру 1е кетона в 120 мл абс. тетрагидрофурана добав ляют по каплям при -60° С 10 мл эфирного раствора метилма1;нийбромида (получен из 0,05 г-атом магния), перемешивают 30 мин, сливают со-100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, перемешивают при 20° С 10 ми четыре раза экстрагируют по 150 мл эфира, промываюторганический экстракт водой до. нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очист ки на колонке методом хроматографии на си ликагеле получают с эфиром/пентаном (8:2) 2,6 г целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3600, 3450, 2960, 1732, 975. Примерю. (18, 5R, 6R, 7R, )-3-(4-ка рбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (Е)-(ЗRS)-3-гидpoкcи-3-мeтил-l-oктeн-6;Ш ил -2-оксабицикло 3:3.0 октан. Аналогично примеру 2 из 410 мг полученн го по примеру 9 соединения получают 305 мг целевого соединения в виде белого масЛа. ИК, см-: 3600, 3450, 2960, 1710, 978. Пример И. (13, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-ацетокси-6- (Е)-(ЗЯЗ)-3-гидрокси-3-метил-1-октен-6-инил -3-(4-метоксикарбонил-1-бутил-2гоксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 9 из 0,9 г полученног по примеру Зг кетона получают 0,68 г целевого соединения в виде масла.. ИК, 3600, 3450, 2960, 1710, 978. П р и м е р 12. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3-(4-карбокси- 1-бутил)-7-гвдрокси-6- (В)- (3RS . -3-гидрокси-З-метил- 1-октен-6-инил - 2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично- примеру 2 из 380 мг получен:Ного по примеру П соединения получают 288 мг целевого соединения в виде масла. П р и м е р 13. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- (IE)- (ЗRS)-3,7-димeтшl-3-гиДpoк си- 1,6-окта-диенил -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 9 из 0,8 г полученног по примеру 5а кетона получают 0,6 г целевого соединения в виде масла. П р и м е р 14. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (1Е)(ЗRS)-3,7-димeтил-3-гидpoкcи- 1,6-октадиенил 2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 2 из 320 мг полученного по примеру 13 соединения получают 245 мг целевого соединения в виде масла. ИК, 3600, 3340, 2965, 1710, 978. . П р и м е р 15. (IS, 5R, 6R. 7R, 3S)-7-ацетокси-6- (IE)- (ЗRS)-3,7-димeтил-3-гидpoкси-1,6-окта-диенил -3-(4-метоксикарбонил-1- , -бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 9 из 0,6 г полученного по примеру 7а кетона получают 0,46 г целеBoto соединения в виде масла. Пример 16. (18, 5R, 6R, 7R, 33)-3-(4-карбоксИ1-бутнл)-7-гидрокси-6- (1Е)-(ЗRS)-3,7-димeтил-3-гидpoкcи- 1,6-окта-днеНИд} -2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 2 из 0,4 г полученно-; го по примеру 15 соединения получают 0,3 г целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3620, 2965, 1710, 978. Пример 17. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- (Е)- (3S, 4RS)-3-гидpoкcи-4-мeтwI-1 - октен- 6- бутил- инил - 3- (4- метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 440 мг полученного по примеру 17а кетона в 14 мл метанола и 5 мп ТГФ добавляют при -40°С по частям 220 мг боргидрида натрия и перемешивают при -40° С 45 мин. Затем осторожно смешивают с 1 1лл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, осадок смешивают с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-нь м раствором бикарбоната натрия, про- . мывают водой до нейтральной реакции и вь1па- риЬают в вакууме. После хроматографии осадка на С1 ликагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 140 мг соединения с |3-конфигурацией и 155 мг целевого соединения в виде белого масла. ИК(СНС1з),см-: 3600, 3950, 2960, 1732, 976.Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 17а). (IS, 5R, 6R, 7R, ЗR)-7-aцeтoкcи-6-()- (4RS)-4-мeтил-3-oкco-l-oктeн-6-инил -3- (4-метоксикарбонил- 1-бутил) -2-оксабицикло 3.3.0 октан. К суспензии 192 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 20 мл. диметоксиэтана добавляют по каплям при .ной температуре раствор .1,05 г 3-метш1-2-оксо-гепт-5-ин-фосфонокислого диметил-эфира в 4 мл диметоксиэтана и перемешивают 2 ч при 23° С в среде аргона. Затем при -20 С смешивают с раствором г полученного по примеру 1д альдегида в 12 мл диметоксиэтана, перемешивают при -10°С 1,5 ч, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магии и выпаривают в вакууме. После очистки методомхроматографии на силикагеле на колон не получают с эфиром/пентаном (1:1) 1,31 г целевого соединения в виде масла. ИК, 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976. П р и м е р 18. (IS, 5R, 6R, 7Й, 3R)-3- (4-карбокси-Ьбутил)7-гидрокси-6- (Е) - (3S, 4Р8)-3-гидроксн-4-метил- 1-октан-6-инш1 -2-оксабищпслЬ 3.3.0 октан. Аналоги«шо примеру 2 из 140 мг полученного по примеру 17 соединения получают 85 мг целевого соединения в виде бедого масл ИК, см-Ч 3600, 3450, 2960, 1712, 978. , Пример 19.(IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-ацетокси-6- (E)-(3S, 4RS)-3-гидpoкcи-4-мeтил 1-октен-6-инил -3- (4-метоксикарбонил- l-бyтил -2-oкcaбицИклo 3.3.0 октан.. К раствору 800 мг полученного йо примеру 19а кетона в 24 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана добавляют при -40° С по частям 420 мг боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40° С. Затем осторожно смешивают С 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентри руют в вакууме, смешивают осадок с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором .бикарбоната нат рия, промывают водой до нейтрализации реакции и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка получают с эфиром/пентаном (1:1) 230 мг спирта ; с /3-конфигурацией и 260 м целевого соединения в виде белого масла. ИК, см-: 3650, 3450, 2960, 1730, 978. 19а). (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-7-aneTOKCH-6-(Е)- (4Я5)-4.-метил-3-оксо-1-октен-6-инил . -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.01 октан. Аналогично примеру 17а из 0,55 г 3-метил-2 оксо-гепт-5-ин-фосфонокислого диметилэфира и 0,6 г полученного по примеру Зд альдегида получают 0,68 г целевого соединения в виде масла. Пример 20. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (Е)- (3S, 4RS)-3-гидpoкcи-4-мeтиЛ 1-октен-6-инил -2-оксаб1ШКкло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 2 из 180 г полученного по примеру 19 соединения получают 110мг целевого соединетШя в виде белого масла ИК, 3600, 3430, 2960, 1712, 976. Пример 21. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R(-7-ацетокси-6(IE)-(3S, 4RS)-4,7-димeтил-3-гидp .окси- 1,6-октадиеншт -3- (4-метоксикарбоИил- l-бyтIш)-2-oкcaбициклo 3.3.0 октан. К раствору 440 мг полученного по примеру 21а кетона в 14 мл метанола и 5 мл тетра1гидрофурана добавляют по частям при -40° С 230 мг боргидрида натрия и перемешивают при -40° с 1 ч. Затем осторожно смешивают с 0,6 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт С 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделения на силикагеле получают с эфиром/пентаном (1:1) 140 мг соединения с 0-конфигурацией и 145 мг целевого соединения в виде масла. ИК, 3600, 3450, 2960, 1732, 978. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 21а). (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-aHeTOKcn-6- {(IE)- (4RS)-4,7-димeтшI-3-oкco-l,6-oктaдиeнт 3- (4-метокси-карбонил- 1-бутил) - 2-оксабицикло 3.3.0 октан. К суспензии 100 мг гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 8 мл диметоксиэтана добавляют по каплям при 23°С раствор .S50 мг 2- оксо- 3,6-диметил - гепт- 5-ен- фосфоно кислого диметил:зфира в 3 мл диметоксиэтана и перемешивают при 23°С 2 чв среде аргона. Затем смешивают при -20°С с раствором 620 мг пол)Д1енного по примеру 1д альдегида в 6 мл диметоксиэтана, перемешивают 1,5 ч при-10°С, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфироги;, взбалтывают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия и воды, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонке получают с эфиром/пентаном (4:6) 590 мг целевого соединения в виде масла. ИК,см: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976. Необходимый для примера 21а фосфонат получают следующим образом. 216). (2-оксо-3,6-диметил-гепт-5-ен-фосфонокислый диметилэфир. К суспензии 4,5 г гидрида натрия (50%.-ная суспензия в масле) в 160 мл абс. тетрагидрофурана добавляют по каплям при 24° С раСтвор 17 г 2-оксо-бутил-фосфонокнслый диметилэфир в 160 мл тетрагидрофурана, перемешивают 1,5 ч и затем по каплям добавляют при 24°С 83 мл 1,24 молярного раствора бутиллития в гексане и мешают 20 мин. Затем в эту смесь добавляют по каплям при 0°С раствор 15,5 г 4-бром-2-метил-2-бутена в 40 мл абс. тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч, нейтрализуют 3 г соляной кислотыи концентрируют в вакууме. Смешивают с 50 мл рассола, трижды экстрагируют 100 мл хлористого метилена, дважды взбалтывают ог)ганический экстракт с 50 мл рассола, высушивают сульфатом магния и вьшаривают в вакууме. После дистилля1ши осадка через трубку с шаровым расширителем при 13 : 150°С/0,5 мм получают 13,5 г целевого соеди нения в виде бесцветной жидкости. ИК, 3600, 2960, 2915, 2863, 1720, 1260, 1040. П р и м е р 22. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (1E)-(3S 4RS) -4,7-диметил-З-гвдрокси- 1,6-октадкенил -2-оксабицикло 3.3.0 рктан. Аналогично примеру 2 из 210 мг полученного по примеру 21 соединения получают 160 мг целевого соединения в виде масяа. ИК, см-: 3640, 3450, 2960, 1710, 978. , П р и м е р 23. (IS, 5R, 6R, 7В, 3S)-7-ацетокси-6- (IE)- (3S, 4RS)-4,7-димeтил-3-гидрокси- 1,6-октадиенил -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 oirtaH. К раствору 780 мг полученного по примеру 23а кетона в 24 мл метанола и 8 мл тетрагидрофурана добавляют при -40С по частям 420 мг боргидрида натрия и перёмещива ют при -40° С 1 ч. Затем смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстрак с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, Прюмывают водой до нейтральной реакции, высу шивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка на силикагеле получают с эфиром/пентаном (1:1) 260 мг спирта с )3-конфигурацией и 255 мг целевого соединения в видй масла. ИК, 3600,2960, 1732, 1245, 976. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим .образом. 23а). (IS, 5R, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-6-(IE)- (4RS)-5,7-димeтил-3-oкco-1,6-октадиен ил - 3- (3- метоксикарбонил-1 -бутил) - 2-оксабициклр 3.3.0 октан. Аналогично примеру 21 а из 1,1 г 2-оксо-3 -диметил-гепт-5-ен-фосфонокислого диметилэфира и 1,25 г полученного по примеру Зд альдегида получают 1,28 г целевого соединени в виде масла. П р и м е р 24. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- 1E)-(3S, 4RS)-4,7-диметил-З-гидрокси-1,6-октадиенил -2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 2 из 290 мг полученного по примеру 23 соединения получают 190 мг целевого сое;шнения в виде масла. Пример 25. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-ацетокси-6- (Е)- (ЗR)-4,4-димeтил-3-гидpoкcи-1-октен-6-инил -3- (4-метокси-карбонил- 1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 410 мг полученного по пример 25а кетона в 14 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана добавляют при -40° С 220 мг бо гидрида натрия и перемешивают J ч при-40° Смегиивают с 1 мл ледяной уксусной кисло5ы, концентрируют в вакууме, смеошвают осаок с хлористым метиленом, взбалтьтают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме. После х:роматографии осадка на силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 123 мг /3-спирта и 140 мг целевого соединения в виде масла. ИК,см-: 3640, 3450, 2965, 1732, 978. Исходное вещество для описанного соединения получа ют следующим образом. 25а). (IS, 5R, 6R, 7R, ЗВ)-7 ацетокси-6 (Е)-4,4-диметил-3-оксо-1-октен-6-инил -3-(4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. В суспензию 192 мг гидрида натрия (50%-нал суспензия в масле) в 20 мл абс. дИметоксиэтана добавляют по каплям при 23°С раствюр 1,1 г 3,3-диметил-2-оксо-гепт-5-ин-фосфонокислый диметилэфира в 4 мл ДИметоксиэтана и перемешивают при 23° С 2ч в среде аргона. Затем смешивают при с раствором 1,24 г полученного по примеру 1д альдегида в 12 мл диметоксиэтана, перемешивают при -10° С 1,5 ч, нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют эфиром, взбалтывают с 4%-ным раствором .бикарбоната натрия и воды, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После очистки методом хроматографии на силикагеле на колонке получают с э.фиром/пентаном (1:1) 1,28 г целевого соединения в виде белого масла. П р и м е р 26. (18, 5R, 6R, 7R, ЗЯ)-3- (4-карбокси- 1-бутил)-7-гидрокси-6- (Е)- (3R)-4,4-диметил-З-гидрокси-1 -Октен-6-иннл -2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 2 из- 180 мг полученного по примеру 25 соединения получают 120 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3600, 3450, 2960, 1710, 976. П р и м е р 27. К раствору 380 мг полу- ченного по примеру 27а кетона в 13 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют при -40° С 210 мг боргиДрида натрия и перемешивают 1 ч при -40° С. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают осадок с хлористым метиленом, взбалтывают органический экстракт с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают в вакууме. После хроматрграфического отделения осадка на силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 143 мг целевого соединения в виде масла. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 27а). (IS, 5R, 6R, 7R, 35)-7-ацетокси-6- (Е)-4,4-диметил-3-оксо- 1-октен-6-инил -3-(4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 25а из 0,6 г 3,3-диметил-2-оксо-гепт-5-фосфонокислого диметил эфира и 0,55 г полученного по примеру Зд альдегвда получают 0,59 г целевого соединен в виде масла. П р и м е р 28. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3-(4-карбокси- 1-бутил)-7-гидрокси-6- (Е)- (3R -4,4-диметил-З-гидрокси- 1-октен-6-инил -2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 2 из 160 мг полу. ченного по примеру 27 соединения получают 105 мг целевого соединения в виде масла. ЙК, 3610, 3450, 2965, 1710, 978. П р и м е р 29. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-ацекмсси-б- IE)- (3R)-3-гидрокси-4,4,7-триметил- 1,6-октадиенш1 -3- (4-метоксикарбонил-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. К раствору 400 мг полученного по примеру 29а кетона в 14 мл метанола и 4 мл тетр гидрофурана добавляют при 230 мг бо гидрида натрия и перемеишвают при -40° С 1 ч. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с хлористым метиленом,- взбалтывают с 4%-ным раствором бик|1р5оната натрия, про мывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделенияна силикагеле получают с эфиром/пентаном (6:4) 154 мг целевого соединения в виде белого масла. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 29а). (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-aneTOKCH-6- 1Е)-3-оксо-4,4,7-триметил- 1,6-октадиенил -3- (4-метоксикарбонил- 1-бутил)-2-оксабицикл 3.3.0 октан. 1,6 г полученного по примеру 1д альдегида и 2,3 г (3,3,6-триметил-2-оксо-5-гептенш1иден)-трифенилфосфорана в 40 мл абс. бензола перемеи1ивают 16 ч при комнатной температуре в среде аргона. Затем раствор выпаривают, а осадок очищают методом хроматографии на силикагеле на колонке с эфир/ пентаном (1:1), получают 0,8 г целевого соединения в виде масла. П р и м е р 30. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3- (4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- ()-(3 R) - З-гидрокси-4,4,7- триметил-1,6- октадиени -2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналотично примеру 2 из 130 мг полученн го по примеру 29 соединения получают 82 мг целевого соединения в виде масла. ИК. 3600, 3400, 2965, 1710, 978; 5J6 , П р и м е,р 31. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-7. -ацетокси-6- (1 Е)- (3R) -3-гидрокси-4,4,7-триметил-1,6-октадиенил -3- (4-метоксикарбонил-1-бутил)-2-рксабицикло 3.3.0 октан. В раствор 395 мг полученного по примеру 31а кетона в 14 мл метанола и 4 мл тетрагидрофурана добавляют при-40° С 230 мг боргид рида натрия и перемешивают при -40° С I ч. Смешивают с 1 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме, смешивают с хлористым метиленом, взбалтывают с 4%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом MajTHHH и выпаривают в вакууме. После хроматографического отделения на силикагеле получают.с эфиром/пентаном (6:4) 133 мг целевого соединения в виде масла. Исходное вещество для описанного соединения получают следующим образом. 31а). (18, 5R, 6R, 7R, 38)-7-ацетокси-6-(lE)-3-oкco-4,4,7-тpимeтил- 1,6-октадиенил (4-метоксикарбонил- 1-бутил)-2-оксаби1щкло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 25а из 1,4 г полз енного по примеру Зд альдегида получают 0,62 г целевого соединения в виде масла. П р и м е р 32. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (IE)-(3R)-3-гидрокси-4,4,7-триметил-1,6-октадиенил -2-оксабицикло 3. октан. Аналогично примеру 2 из 140 мг полученного по примеру 31 соединения получают 90 мг целевого соединения в виде масла. ИК, , 3400, 2965, 1710; 978. П р и м е р 33. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6- (Е)- (35)-3-гидрокси- 1-октен-6-инил -7-гидрокси-3- (4-метилсульфонилкарбамоил- 1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. 400 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-кар,бокси-1-бутил)-7-гидрокси-6- (Е)- (ЗS)-3-гидpoкcи-l-октен-б-инил -2-оксабицикло 3.3.0 октан (см. пример 2), растворенного в 1 мл пиридина и 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты и 100 мг 4-диметиламинопиридина выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем смешивают с 0,2 мл воды, вновь отстаивают 2 ч, разбавляют 50 мл воды и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт поочередно с разбавленной серной кислотой и рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный диацетат высушивают в вакууме при 40° С/0,01 мм 1 ч, затем растворяют в 25 мл сухого тетрагидрофурана и смешивают с 1,5 мл тризтиламина. В этот раствор добавляют по каплям 160 мг метансульфонилизоцианата, растворенного в 10 мл тетрагидро-, фурана и перемешивают при 20° С 6 ч. 17 После нейтрализации уксусной кислотой выпаривают в вакууме, растворяют осадок в 50 мл хлористого ме.тилена, взбалтывают с насыщенным раствором бикарбоната натрия и воды, высушивают их сульфатом магния и вы паривают в вакууме. Для отщепления защитной группы осадок перемешивают при 20° С 16 ч с раствором 400 мг гидроокиси натрия в 12 мл метанола и 2 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 15 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонной кисло ты, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии осадка на 10 г силикагеля с хлороформом, содермсащим 10% изопропанола, получают 185 мг целевого соединения в виде масла. ИК, 3600, 3380, 2945, 1720, 976. Пример 34. {IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-6-((Е)- (35)-3-гидрокси-1-октен-б-инил -7-гидрокси-3-(4-метилсульфонш1карбамоил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Согласно примеру 33 из 340 мг (IS, 5R, 6Я, 7R, 3S)-3-(4-кapбoкcи-l-бyтил)-7-гидpoкcи -6- (Е)-(ЗВ)-3-гидрокси-1-октен-6-инил -2-оксабицикло 3.3.0 октана получают 90 мг целевого соединения. ИК, 3600, 3385, 2945, 1718, 976. П р и м е р 35. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6-(Е)-(38)-3-гидрокси-7-метил-1,6-октадиен-Ь -ил -7-гидрокси-З- (4-метилсульфонилкарбамоил -1-бутш1)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Согласно примеру 33 из 400 мг (IS, 5R, 6R, 7R, ЗR)-3-(4-кapбoкcи-l-бyтил)-7-гидpoкcи -6- (E)-(ЗS)-3гидpoкcи-7-мeтил-l,6-oктaдиeнил -2-оксабицикла 3.3.0 октана (см. пример 6) получают 210 мг целевого соединения в виДе масла. ИК, см-: 3600, 3390, 2955, 1718, 978. П р и м е р 36. (IS, 5R, 6R, 7R, 3S)-6-(Е)- (ЗS)-3-гидpoкcи-7-мeтил-l,6-oктaдиeн-l-ил -7-.гидрокси-3- (4-метилсульфонилкарбамош -1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Согласно примеру 33 из 300 мг. (IS, 5R, 6R, 7R, 38)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидроксй :-6- (IE)- (38)-3-гидрокси-7-метил-1,6-октадиен. ;Ю1 -2-оксабицикло 3.3.0 октана (см. при|мер 8) получают 155 мг цепового соединения в виде масла. ИК, см-: 3610, 3485, 2955, 1720, 978. П р и м е р 37. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6-(Е)-(ЗР)-4,4-диметил-3-гидрокси-1-октен-6-инил -7-гидрокси-З- (4-метилсульфонилкарбамО ил-1-бутил)-2-оксабиилкло 3.3.0 октан. Согласно примеру 33 из 300 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-гидрокси -6- (6)- (ЗR)-4,4-димeтил-3-гкдpoкcи-I-oктeн-65-инш1 -2-оксабицикло 3.3.0 октаиа (см. пример 26) получают 180 мг целевого соединения в виде масла. ИК, 3600, 3480, 2955, -1718, 976. П р и м е р 38. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6-(Е)- (38)-3-гищ)окси-1-октен-6-инил1-7-гидрсжси-3- (4-изопропилсульфонилкар6амоил- 1-буткл)-2-оксабицикло 3.3.0 .октан. Раствор 500 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-карбокси-1-бутил)-7-пздрокси-6-l(E)-(3S)-3-гидрокси- 1-октен-6-инш1 -2-оксабицикло . 3.3.0 октан (см. пример 2), 100 мг 4-яиметиламинотшридина и 0,5 ангидрида уксусной кислоты в 1 мл пиридина выдерживают при комнатной температуре 4 ч, смешивают с 0,2 мл воды, перемецшвают 2 ч, разбавляют 50 мл рассола и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт взбалтывают с разбавленной серной кислотой и рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Высушенный осадок (в течение 1 ч при 40° С/0,01 мм) растворяют в 25 мл сухого тетрагидрофурана и раствор поочередно смешивают с 1,5 мл триэтиламина и раствором 250 мг изопропилсульфонилизоцианата в 15 мл тетрагидрофурана, перемеавтают 6 ч при 20 С, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают растворитель в вакууме. Осадок растворяют в 100 мл хлористого метилена, взбалтывают раствор с насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассола, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Для отщепления защитных ацетатных групп осадок перемешивают 16 ч при .20° С С раствором 450 мг гидроокиси натрия в 14 мл метанола и 2 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 20 мл рассола, подкисляют до рН 5 10%-ным раствором лимонной кислоты, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт с рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии на 10 г силикагеля получают с хлороформом, со держащим 10% изопропанола, 280 мг целевого соединения в виде масла. ИК, 3600, 3385, 2960, 1720, 976. Пример 39. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6-1 (В)- (38)-3-гидрокси-7-метил- 1,6-октадиенил- 1-ил -7-гидрокси-З- (4-изопропилсульфонилкарбамоил-}-бутил)-2.-оксаби1Щклс 3.3.0 октан. Согласно примеру 38 из. 300 мг (IS, 5R, 6R, 7R, ЗR)-3-(4-кapбoкcи-l-бyтил)-2-гияpoкcи-6- (IE)- (3S) -З-гидрокси-7-метил-1,6-окта-диенил -2-оксабицикло 3.3.0 октана (см. пример 6) получают 145 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3600, 3485, 1715, 978. П р и м е р 4а (IS. 5R, 6R, 7R, 3R -6-t (Е) - (ЗВ5)-3-п фв«;ш-3- етня- Ьоктея-б-инил -7-гидрокси-З- (4-нзоарошяеуЯ фси1йлка|5бамо1Ш -1-бутил)-2-вк«й тнкло 13.3.0} ектая. Согласно примеру 33 из 300 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-Kap6oK ai-l-6yTHn)-7-rHapoKOT -6- (Е)- (ЗВ8)-3-пвдрокс11-3-метил- 1-окта-6-вин ил -2-оксабицикло (З.З.а) октма получают 180 мг целевого соедатения в виде маела. ИК, 3610, 3485, 1718, 978. П р и м е р 41. (13, 5Я, 6R, 7R, 3R)-6- (Е)- (3S, 4flS)-З-гвдрокоМ-метня- 1-октен-6-инил} 7-г1 дротсся-3- 4-||зопроЮМсульфонилкар6амо|т-1-бутил)-2-ок га6 пдасло (3.3,01 октан. ,. , Согласно примеру 58 из 400 мг (18, 5R, 6В, 7R, ЗR)-3-(4-кзpбoкcи бyтlm)-7-rидpoкcи -6- E3)-(3S, 4ЙЗ)-3-г1и кси-4-метил-1-октен-6-инип -2-0ксабицикло 3.3.0 октая (см. пример 18) получают 230 мг целевого соёдннения в виде масла. ИК, 3600, 3485, 2950, 1715, 976. П р и м е р 42. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6-f(E)-(3S, 4RS)-4,7 димeтил-3-rияpoкcи-l,6 -октадиен-1-ил -7-гидрокси-З- (4-изопропилсульфонилкарбамокл- 1-бутил)-2-оксабицикпо {3.3.0 октан. Аналогично примеру 38 из 210 мг полученной по примеру 22 карбоновой кислоты полу чают 95 мг целевого соединения в вяде масла ИК, 3600, 3480, 2955, 1718, 976. П р и м е р 43. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-6-{(Е) - (ЗR)-4,4-димeтил-3-падpoкcи- 1-октея-6-инил -7-П1Дрокси-3- (4-иэопрошшсульфонилкарбамоил-1-бутил)-2-оксабицикло (3.3.0 окта Аналогично примеру 38 из 400 мг полученной по примеру 26 карбоновой кислоты получают 225 мг целевого соединения в виде масла. ИК, 3600, 3480, 2950, 1715, 976. П р и м е р 44. (18, 5R, 6R, 7R, :iR)-6-((E)(ЗR)3-п дpoкcи-4,4,7-тpимeтилl,6-oктaдиен- 1-ил -7-гидрокси-З- (4-изопропилсульфошш карбамоил-1-бутил)-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 38 из 400 мг полученной по примеру 30 карбоновой кислоты получают 205 мг целевого соединения в виде масла. ИК. 3600, 3480, 2950, 1718, 978. Согласно примеру 39 с применением полученных по примерам 4, 8, 12, 14, 16, 20, 24, 28 И 32 карбоновых кислот получают соответствующие соединения изопропилсульфоннлкарбамоила. П р и м е р 45. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4- ацетилкарбамоил-1 - бутил- 6- (Е) - (3 S) - 3-гидрокси-1-октен-6-инил -7-гидрокси-2-оксаби- цикло 3.3.0} октан. 400 мг (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)r3-(4-Kap6oKCH-1 - бутил) - 7- гидрокси- 6- (Е) - (3 8) - 3 - гидре кси-1-октен-6-инил -2-оксабицикло 3.3.0 октана, 100 мг 4-диметиламинопиридин, 0,5 мл ангидрида уксусной кислоты и 1 мл пиридина перемешивают при 20° С 16ч, смеишвают с 0,2 мл воды, вновь перемешивают 2 ч, разбавляют 50 мл воды и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, взбалтывают экстракт поочередно с разбавленной серной кислотой и рассолом, высушивают сульфатом магния, и вьшаривают в вакууме. Высушенный осадок (в течение 1 ч при 40° С и 0,01 мм) растворяют в 15 мл ацетонитрила и затем добавляют в него по каплям при 0°С раствор 150 мг ацетилизоцианата в 10 мл ацетонитрила. Вновь перемешивают 2 ч при 20° С, концентрируют в вакууме, подкисляют до до рН 5 разбавленной серной кислотой, несколько раз экстрагируют эфиром и промывают экстракт рассолом до нейтральной реакции, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме.. Для отшепления защитных ацетатных групп осадок 5 Ч перемешивают при 20° С с раствором 200 мг гидроокиси натрия в 10 мл метанола и 1 мл воды. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют 20 мл рассола, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, высушивают сульфатом магния, выпаривают в вакууме. Осадок очищают методом хроматографии на 15 г силикагеля с хлороформом, содержащим 1-10% изопропанола, получают 295 мг целевого соединения в виде масла. ИК,см-: 3600, 3400, 2945, 1705, 976. Пример 46. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-ацетилкарбамоил-1-бутШ1)-6- (Е)-(ЗS)-3-гидpoкcи-7-мeтил-l,6-oктaдиeн-l-ил -7-гидpoкcи-2-oкcaбйциклo 3.3.0 октан. | налогично примеру 45 из 200 мг полученной -по Примеру 6 карбоновой кислоты получают 120 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см.-: 3600, 3380, 2950, 1710, 978. П р и м е р 47. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-ацетилкарбамою1- 1-бутил) -6- (Е) - (38, 4RS) -3-гидрокси-4-метю1-1-октен-6-инш -2-оксабицикло 3.3.0 октан, Аналогично примеру 45 из 200 мг полученной по примеру 18 карбоновой кислоты получают 135 мг целевого соединения в виде масла, ИК, см-: 3600, 3400, 2945, 1708, 978. Приме р 48. (18, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-ацетилкарбамоил-1-бутил)-6- (E)-(3S, 4RS)-4,7-диметил-З-гндрокси- 1,6-октадиен-1-ил -7-гидрокси-2-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг полученной по примеру 22 карбоновой кислоты получают 133 мг целевого соединения в виде масла. ИК, см-: 3600, 3400, 2955, 1710, 978, Пример 49. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4- ацетилкарбамоил-1 - бутил) - 6- (Е) (3 R) -4,4-диметил-3-гидрокси- 1-октен-6-инил -7-гидрокси 2-оксабицикло 13.3.0 октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг пилученного по примеру 26 соединения получают 120 мг целевого соединения в виде масла. П р и м е р 50. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4- ацетилкарбамоил-1 - бутил) - 6- (Е) - (3 R) - 3гидрокси-4,4,7-триметш1-1,6-октадиен- 1-ил -7падрокси-1-оксабицикло 3.3.0 октан. Аналогично примеру 45 из 200 мг полученной по примеру 30 карбоновой кислоты получают 130 мг целевого соединения в виде масл Согласно примеру 45 полученные по примерам 4, 8, 10, 12, 14, 16,- 20, 24, 28 и 32 карбоновые кислоты также превращаются в соединения ацетилкарбамоила. П р и м е р 51. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-3-(4-метокснкарбрнил- Ьбутил) -7-гидрокси-6-(В)- (ЗR)-3-гидpoкcи-4,4,7-тpимeтил-l,6-oктaдиен-1-ил -2-оксабицикло 3.3.0 октан. Раствор 100 мг полученной по примеру 30 карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида смешивайт по каплям при 0° С с эфирным раствором диазометана до тех пор, пока не установится желтая окраска. Спустя 5 мин выпаривают в .вакууме, а остаток в растворе хлористого метилена, содержащего 2% изопропанола, фильтруют через силикагель, получают 95 мг целевого соединения в виде масла. ИК,см.. 3600, 3420, 2955, 1735, 978. Аналогичным образом превращают в сложные метиловые эфиры и все остальные описанные в примерах карбоновые кислоты. . П р и м е р 52. (IS, 5R, 6R,-7R, 3R)-3-(4-карбокси- 1-бутил) -7-г.идрокси-6- (Е) - (3S) -3-гидрокси-1-октен-6-инил -2-оксабицикло3.3.0 октан-трис-(гидрокси-метил)-соль аминоМетана. В раствор 100 мг полученной по примеру 2 карбоновой кислоты в 15 мл ацетонитрила добавляют при 80° С 0,05 мл раствора трис-(гидроксиметил) -аминометана, полученного растворением 82,25-г основания в 150 мл воды, и отстаивают при комнатной температуре 16 ч. Фильтруют, промывают осадок 5 мл ацетонитрила, высушивают в вакууме и получ ют 80 мг целевого соединения в виде белого порошка. П р и м е р 53. (IS, 5R, 6R, 7R, 3R)-7-гидрокси-6 (Е) - (3S) -3-гидрокси-7-метил-1,6-октадиен- Ьил -3- (4-метоксикарбонш1-1 -бутил) -2-оксабицикло 3.3.0 октан (полярный продукт). (18, 5R, 6R, ,7R, 38)-7-гидрокси-6-(Е)-(38 -3-гидрокси-7-метш1- 1,6-октадиен- Ьил) -3- (4-метоксикарбонил-1 - бутил) - 2- ok сабицикло- 3.3.0 октан (неполярный продукт). 22 Раствор 480 мг (52, 13E)-(9S, 11R, 15S)-9, 11, 15-тригидрокси-19-метил-5,13,18-проста триенкислый метиловый эфир и 530 мг ацетата ртути (II) в 20 мл тетрагидрофурана перемешивают с 200 мг распыленного карбоната кальция 48 ч при 25° С, затем смешивают поочередно при 0°С с 8 мл 1 н. натрового щелока и раствором 200 мг боргидрида натрия в 8 мл 1 н. натрового щелока, перемешивают 10 мин, сливают с 100 мл буферного раствора цитрата (рН 4) и три раза экстрагируют соответственно по 50 мл хлористого метилена. Экстракт взбалтьгеают с раствором бикарбоната натрия и рассола, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. На тонкослойной хроматограмме в системе эфир/ диоксан (9:1) осадок проявляет два, неполярных относительно исходного материала, пятна. Для очистки используют метод хроматографии на силикагеле с применением гексан/уксусного сложного эфира. Получают 100 мг неполярного изомера и 210 мг полярного изомера, оба в виде масла. ИК (полярный изомер), 3600, 3450, 2955, 1735,. 978. ИК-спектр неполярного продукта идентичен полярному. Формула изобретения Способ получения производных йростана общей формулы I W-ССНгС гидроксил или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, низшая алкилсульфониламиногруппа или низшая ацил- : аминогруппа; оксиметиненовая группа или группа сн Rj - гидроксил или ацилоксигруппа с 1--4 атомами углерода; RS 41 Rs f 6 и RV - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, или RS и Re вместе означают одинарную связь, или в случае RI - гидроксил,i или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы II dOKi где RI. ftj, Rj, R4, RS. Re и R - имеютвышеука заяные значения восстанавливают боргвдрндом щелочного металла с предварительной в случае необходимости, защитой свободных гндроксильных групп и. полученное соединение в любой последовательности разделяют на эпнмеры, освобождают защищенные гидроксильные группы и/или этерифицируют свободные годроксильные груптты, омыляют зтерифицированную карбоксильную группу или этерифищ1руют карбоксильную группу, карбоксильную группу замещают взаимодействием с соединением общей формулы Rg N С О, где RS - низший алкилсульфошш или низший ацил, и, в случае, если RI - гвдроксил, превращают карбоксильную группу в соль ц полученные щ одукты вьщеляют. Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968,