Способ получения производных гидроокиси аминопиридиния или их четвертичных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D213/89 A61K31/4425 A61P7/10 

со о

UD

N

СО

Изобретение касается производных пиридина, в частности гидроокиси аминопиридиния и их четвертичных солей формул g-Rr Cl-5-StO),NH,)I -N CRj-CH CT j-CH-tR,CAn) ИЛИ |gRrWbS-S(CfttNHrCjH C«bNH-tJ CRrCH CRrCH-CR,}-cf(CAn1, где или 2-фурилметиламиногруппа R{,Ri, R - одинаковые низший алкил или фенил, которые обладают диуретической активностью и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых веществ указанного класса с лучшей активностью. Синтез АП ведут из соответствующего сульфоноилбензоилгидразида в тетрафторборатопирилия в низшем спирте при кипячении (4-15 ч) с последующей обработкой КОН. Синтез САП ведут обработкой АП соляной кислотой в этаноле. Испытания новых производных пиридина показывают их нетоксичность и более высокую диуретическую активность,чемхлорталидон. 4 табл. (У)

ч

СН

1

Изобретение относится к способу получения новых производных гидроокиси аминопиридиния формулы

Кз

H21S02S

(I)

или их четвертичных солей формулы 3

С1

RI

H2N02S

(II)

где R - водород или 2-фурилметиламиногруппа;R2, R -одинаковые низший алкил или

фенил,

которые обладают диуретической активностью и могут поэтому найти приме- нение в медицине.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производньк из класса аминопиридинов формулы (I), которые обладали бы высокой диурети- ческой активностью по сравнению с известными, например хлорталидоном 1-оксо-3-(3 -сульфамоил-4 -хлорфе- нил)-3-оксиизоиндолин.

Пример 1. Получение гидроокиси 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензо- ил)амино -2,4,6-триметилпиридиния внутренней соли.

Оставляют при кипячении в течение

4 ч раствор тетрафторбората триметил-, нилпирилия (3,96 г; 0,01 моль) и 4- пирилия (3,87ir; 0,0184 моль), толь- хлор-3-сульфамоилбензилгидразида ко что полученного и 4-хлор-З-суль- (2,97 г; 0,011 моль) в этаноле (50 шх). фамоилбензоилгидразида (5,06 г; .0,0203 моль) в этаноле (60 мл). Охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и добавляют 85%-ную- гидроокись калия (1,22 г; 0,0185 моль). Перемешивают в течение 1 ч при ком натной температуре, нагревают до киОхлаждают с перемешиванием до комнатной температуры и добавляют 85%-ную 55 гидроокись калия (0,68 г; 0,0103 моль) Поддерживают в течение 15 мин при перемешивании и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат, перекристаллизо- вывают из бензола и получают 3,0 г

1376943

o

5

г

пения, фильтруют в горячем состоянии образованный тетрафторборат калия и npoNibiBaroT осадок этанолом при . Получают кристаллизацией из концентрированного спиртового раст вора 4,93 г (76%) внутренней соли гидроокиси 1- С(4-хлор-3-сульфамоил- .бензоил)-амино -2,4,6-триметилпиридиния. Т.пл. 264-265 С.

ИК-спектр (КВг), см 1640$ 1595; 1545; 1360, 1335;, 1165.

Н-спектр ядерного магнитного резонанса, с/, DMSO (dj) : 2,5 (S, 9Н); 3,5 (1, 2Н); 7,55 (S, 2Н); 7,60 (d, 1Н); 8,15 (g, 1Н); 8,65 (d, 1Н).

Пример 2. Получение гидроокиси 1- и4-хлор-2-фурилметиламино)- 5-сульфамоилбензош1 амино}-2,4,6-триметилпиридиния внутренней соли.

Оставляют при кипячении в.течение 6 ч раствор тетрафторбората триметил- пирилия (3,87 г; 0,0184 моль) и 4- хлор-2-(2-фурилметиламино)-5-сульфа- 5 моилбензоилгидразида (7,21 г;

0,02 моль) в 70 мл этаноле. Охлаждают до комнатной температуры с перемешиванием, добавляют 85%-ную гидроокись калия (1,22 г; 0,0185 моль) и поддерживают перемешиван1 в течение 1 ч. Фильтруют и экстрагируют в несколько приемов этанолом. Концентрируют спиртовой раствор и получают 4,7 г (55%) внутренней соли гидроокиси 1- 1 4-хлор-2(2-фурилметиламино)-5- сульфамоилбензоил амино -2,4,6-три0

0

метилпиридиния. Т.пл. 274-275 С.

ИК-спектр (КВг), см- : 1638; 1600; 1560; 1355; 1340; 1260; 1165.

Н ЯМР-спектр, 4 DMSO (d): 2,5 (S, 9Н); 4,51 (S, 2Н); 6,35 (d, 2Н); 6,92 (S, 1Н); 7,18 (S, 2Н); 7,62 (S, ЗН); 8,63 (S, 1Н); 9,5 (1, 1Н).

Пример 3. Получение гидро- окиси 1- (4-хлор-З-сульфамоилбензоил) амино -2,4,6-трифенилпиридиния внутренней соли.

Оставляют при кипячении в течение 15 ч раствор тетрафторбората трифенилпирилия (3,96 г; 0,01 моль) и 4- хлор-3-сульфамоилбензилгидразида (2,97 г; 0,011 моль) в этаноле (50 шх).

Охлаждают с перемешиванием до комнатной температуры и добавляют 85%-ную гидроокись калия (0,68 г; 0,0103 моль) Поддерживают в течение 15 мин при перемешивании и фильтруют. Выпаривают досуха фильтрат, перекристаллизо- вывают из бензола и получают 3,0 г

(52%) внутренней соли гидроокиси

1- Г(4-хлор-3-сульфамои.пбензоил) амино 2,4,6-трифенилпиридиния. Т.пл. 170nz-c.

ИК-спектр (КВг),см : 1628; 1600; 1550; 1350; 1165.

Н ЯМР-спектр, (d): 7,2- 7,85 (m, 17Н); 7,92-8,25 (m, 5Н).

Пример 4. Получение 1- (4- хлор-3-сульфамои.пбензоил) амине -2,4, 6-триметилпиридиния хлорида.

Добавляют .при перемешивании 10 мл этанола, насьш1енного соляной кисло10

Добавляют при перемешивании 10 мл этанола, насыщенного соляной кислотой, к раствору внутренней соли гидроокиси 1- (4-хлор-3-сульфамоилбен- зоил)амине -2,4,6-трифенилпиридиния (5,4 г; 0,01 мель) в станеле (25 мл). После полчаса перемешивания фильтруют образованный осадок и получают 5,2 г (90%) хлорида-1- (4-хлер-3-сульфаме- илбензоил)амине -2,4,6-трифенилпири- диния. Т.пл. 290-292 С.

ИК-спектр (КВг), 1700; 1628; 1340; 1170.

Н ЯМР-спектр, J , Г DMSO (d J :

1 / г

реекиси 1 (4-хлер-З-сульфамеилбензе- ил)амино -2,4,6-триметнлпиридиния (3,5 г; 0,01 мель) в этанеле (80 мл) Песле 1 ч перемешивания фильтруют ебразеванный есадок и премывают эта- нелем. Получают 3,6 г (92%) хлерида 1- (4-хлер-3-сульфамеилбензеш1)ами- ,4,6-триметилпиридиния. Т.пл. 272-274 с.

ИК-спектр (КВг), см 1705; 1642; ,. дают ве взвешеннем состоянии

..,-cRPvrnPWQMMS -ПОИТСЯ nfir irr Mx p тыггир nnui-

Н ЯМР-спектр, tDMSO (d) 2,6 (S, ЗН); 2,7 (S, 6Н); 4,85 (1, 2Н); 7,7-8,05 (m, 2Н); 8,35-8,65 (m,

2Н).

Пример 5. Получение хлерида клетки метабелизма и собирают всю 1-а4-хлер-2-(2-фурш1метш1амине)-5- , выделенную после следующих пре- сульфамеилбензоил амине -2,4,6-триметилпиридиния хлергидрата.

20

тей, к раствору внутренней сели гид- .

-- . - 5 5 (1, ЗН); 7,25-7,73 (т, 11Н);

7,73-8,3 (га, 7Н); 8,53 (S, 2Н).

Соединения (1) преявляют диуретическую активнесть. Мечегенная активность.

Используют крыс мужскеге пола Sprague-Dawley (НС/СРу) весом 150- 200 г. Отменяют животным питание и питье за 16 ч де начала опыта. Пре- дукты дают ве взвешеннем состоянии в суспензии 5-ней карбоксиметилцеллю- лозы, в растворе 0,9%-неге хлористе- ге натрия при пемещи пищеведнеге зонда из расчета 50 мл/кг веса тела. Помещают животных в индивидуальные

Добавляют при перемешивании 20 мл

межуткев времени, ч: 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8.

В мече определяют следующие параэтанел17насьш1енногоселяней кисло- 35 метры: ебъем (мл, кг): натрия и ка- тей, к суспензии внутренней сели гид- ™« (мэкв/кг/ч) (плазменный фетеметр)-, реекиси 1- и4-хлер-2-(2-фурШ1метил- хлорид (мэкв/кг 8 ч)(прибор для из- амине)-5-сульфамеилбензеил -амине5- мерения хлерида); рН/8 ч (прибер для 2,4,6-триметилпиридиния (4,6 г; измерения рН) и осмотическое давле- 0,01 мель) в этанеле (40 мл). В те- 40 ние (м.есмел/кв/8 ч) (осмометр). чение нескольких секунд пелучают пре- Кентрельные животные получают зрачный раствер, кетерый немедленне 0,5%-ную суспензию карбоксиметилцел- начинает осаждаться. Фильтруют, про- люлозы в растворе 0,9%-него хлерис- мывают этанелем и пелучают 4,9 г (98%) того натрия из расчета 50 мл/кг веса хлергидрата хлерида 1- Ц4-хлор-2-(2- 45 тела.

фурилметш1амине)-5-сульфамеилбензе- ри пемещи статистического опыта

изучения t для независимых значений сравнивают значения параметров, указанных раньше, партий животных, ебра- ИК-спектр (КВг), см : 1668; 1635; 50 бетанных при дезе 40 мг/кг, и партии 1565; 1355; 1165.контрольных живетных. Считают, чте

Н ЯМР-спектр, с/, DMSO (ё (,) : предукт имеет диуретическую актив- 2,6 (S,.3H); 2,7 (S, 6Н); 4,6 (S, 2Н); несть, когда различие между контрель- 5-6 (1, 5Н) ; 6,4 .(d, 2Н) ; 7,1 (S, 1Н) ; ней партией и ебработанной партией 7,6 (S, 1Н); 7,95 (S, 2Н); 8,73 (S, 55 значительнее (Р 0,05). 1Н)..В табл. 1 показаны объемы мечи,

Пример 6. Получение 1-(4- выделенной в различные промежутки хлер-3-сульфамоилбензеил)амино -2,4, времени песле назначения 40 мг/кг 6-трифенилпиридиния хлорида.различных предлагаемых соед)тений.

ил амине -2,4,6-триметилпиридиния. Т.пл. 257-258 С.

В табл. 3 показаны эффективные пятидесятые дозы, соответствующие объему мочи и осмотическому давлению

Таблица 1

соединения по примеру 1, сравниваемые с хлорталидоном.

Хлорта- лидон

6,9

7,7

DEУД вычисляют исходя из прямой регрессии представления десятичного логарифма дозы по отношению к проценту полученного эффекта.

Согласно табл. 3 предлагаемое соединение по примеру 1 лучше хлор- талидона, так как его пятидесятые эффективные дозы в 1,5-1,7 раза меньше для объема мочи и в 3,6-6,4 раза меньше для осмотического давления. Наблюдается острая токсичность.

Вводят соединение оральным путем в суспензии в 5%-ном гуммиарабике мышам-альбиносам CELP-PE весом 20-25 г и крысам Sprague-Dawley CFY-RE весом 125-175 г. Назначенный объем составляет 25 мл/кг у невредимой мьшш для максимальной дозы 12,800 мг/кг, где назначали объем 50 мл/кг, и 10 мл/кг у невредимой крысы для максимальной дозы 12,800 мг/кг, где назначали объем 30 мл/кг.

Невозможно определить летальную дозу 50 ввиду того, что отсутствует смертность.

Результаты исследований по примеру 1 представлены в табл. 4.

Таблица 4

15

20

H2N02S

где R

- водород или 2-ферилметиламиногруппа;R,i,R jH R -одинаковые низший алкил

или фенил,

отличающийся тем, что/ гидразид формулы

35

H2NOjS

(III)

40

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с солью пирилия формулы

45

50

R (IV)

BFi,