сутствии гидрида натрия. В результате целевог продукт выделяют либо ввиде свободного основания, либо в вйяе хлоргидратов. Последний получают путем взаимодействия основания с этанолом, насыщенным галогенводородной кислотой, . Пример 1, Получение 6-метокси-2-ацетилнафталин-О-(2-диметиламиноэтил)-оксима. В колбу Эрленмейера емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и капельной воронкой, с хлористым кальцием, вводят 21,5 г (0,1 моль) оксима 2-ацетил-6-метоксинафталина, 2,5 г (0,1 моль) гидрида натрия и 200 мл безводного дионсана. Температуру реакционной смеси поддерживают на уровне в течение 3 ч, после чего к реакционной добавляют 0,11 моль диметилхлорэтиламина. Температура реакционМй смеси поддерживается на уровне. 1Q°C а течение 12 ч, после чего реак ционную смесь охлаждают и выливают в 2 л воды. При этом образуется оса док , который отфильтровывают и промьавают дистиллированной водой. После перекристаллизации, например, из ме C Nтилового спирта, получают б-метокск -2-ацетилнафталин-О-(2-диметиламиноэтил)-оксим в виде свободного основания с т.пл. 93-95 с. Для получения соответствующего галогенгидрата, например хлоргидрата, проводят реакцию свободного основания с этанолом, насыщенным галогенводородной кислотой, например соляной кислотой, после чего остаток выпаривают в вакууме. Затем проводят перекристаллизацию, например, из ацетонитрила. Полученный таким способом хлоргидрат имеет т,пл. от 238 до , Приме р ы 2-4. Проводят те же операции, что и в примере 1, с использованием соответственно замещенных хлорэтиламинов и получаю соответственно диэтилзамещенные, пирролидинои пиперидино-прризводные. В табл. 1 приведен ряд физико-химических характеристик указанных производных, в частности растворитель для перекристаллизации, температуры плавления и характеристические пикив спектрах ЯМР, Элементарный анализ этих соединений представлен в табл. 2. -CHj-B Таблица
. -S / 82-83 MeOH/HiO 220-221 CH CN61 П р и м замещение по
(4Н,м)
от 8,2 до 7,2 (6Н,м); 5,8 (2Н,т); 4,25 (ЗН,с); 3,82 (2Н,т); 3,65 (4Н,м.); 3,8 (ЗН,с); 2,55 {6Н,м) е ч а н и е. Растворитель СС.- Внутренний стандарт: ТМС, б, м-мультиплет, С - синглет, Т - триплет. Элементарный анализ полученных соединений Анальгетическая активность производных общей формулы Г определялась на мышах (самцах), имеющих вес от 20 до 25 г. Испытуемый продукт вводился в виде суспензии в гуммиарабике концентрацией 5% перорально при помощи зонда для обследования пищевода. Раствор вводился в количестве 25 мл/кг, а концентрация испытуемого продукта изменялась в зависимости от вводимой дозы. Болевые ощущение у животных вызывались путем внут рибрюшинного введения раствора бромистого ацетилхолина в количестве; 0,2 мл-20 г, имеющего концентрацию 0,32 мг/мл. За 5 мин до введения испытуемого препарата группам по 5 мышей вво дился ацетилхолин, затем вводился; испытуемый препарат, после чего проводилась вторичная инъекция ацетилхолина спустя 20/ 40, 80, 120 и 160 мин. Во всех случаях регистрировалось число судорог из расчета на одну инъекцию ацетилхолина в течение 5 мин. Анальгетическая активность рассчитывалась.согласно следующей формуле: И. 100 - () (1-H.p/ И - ингибированные болевые ощу щения спустя Т минут; . HO - число судорог до введения продукта; Н - число судорог спустя Т мину после введения продукта. Для определения 50%-ной анальгетической дозы (ДА-50) вводились различные дозы каждого из продуктов. Дл каждой из этих доз рассчитывались значения И.,, для времени 20, 40, 80, 120 и 160 мин. В качестве величины, характеризую щей анальгетический эффект, принималось среднее из полученных 5 значений И для каждой из доз. Затем стро ился график зависимости анальгетичес когбэффекта как функции от логариф Таблица 2 ма соответствующей дозы. Из полученной кривой определялась 50%-ная анальгетическая доза, т.е. доза, соответствующая 50%-ному анальгетическому эффекту. В табл. 3 приводятся результаты, полученные для производных согласно примерам 1-4. Острая токсичность. Значение величины рстротоксичной доэы определялось при пероральном введении на мьавах весом от 20. до 25 г для грулп по 6 животных, при этом вводилось несколько доз в геометрической прогрессии. Время наблюдения составило 72 4.50%-иая летальная доза (ЛД-50) находилась графически на логарифмическом графике. В табл. 3 приводятся результаты, . полученные для производных по примерам 1-4. ТаблицаЗ 1 6-Метокси-2-ацетилнафтапин-0-(2-ди- метиламиноэтил}-оксим, солянокислая соль40 336 2 6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-диэтиламинозтил)-оксим, солянокислая соль17,5 490 6-Метокси-2-ацетилнафталин-0-(2-пирролидинэтял)-оксим, солянокислая соль 35 1394 б-Метокси 2-ацетилнафталин-0-(2-пиперидиноэтил)-оксим, солянокислая соль22 254
