Способ получения 7-хлор-деоксилинкомицина в виде его гидрохлорида Советский патент 1988 года по МПК C07H17/02 

СО

с

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения гидрохлорида 7-хлор- деоксилинкомицина (ДК) - антибиотика, применяемого в медицине. Цель - снижение энергоемкости процесса. Синтез ДК ведут реакцией линкомици- на гидрохлорида (I) и тионнлхлорида (II), (3,5-13 эквивалентов ) в среде К,Н-диметилформамида (III) при 0- 50°С. Целесообразно прибавлять реагенты в следующем порядке: I + II + III или I + III + II. Выход ДК до 72%. Способ позволяет проводить процесс при невысоком нагревании. 2 з.п.ф-лы.

ел

о ел

ы

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида 7-хлор-деоксилинкомици- на - известного антибиотика.

Цель изобретения - снижение энергоемкости процесса, что достигается использованием избытка тионилхлори да в среде К,К-диметилформамида, а также порядком прибавления реагентов.

Пример 1. В высушенную в печи круглодоннуго колбу, которая снабжена магнитной мешалкой, в токе азота загружают метиленхлорид (53. мл, содержащий 1,5 об. хлористого тионила) и 35 мл (479 ммоль) хлористого тиони- ла. Образовавшийся раствор охлаждают в ледяной бане и посредством устройства для загрузки твердых веществ до- бавляют линкомицина гидрохлорид моногидрат (35,0 г, 75,1 ммоль, содержащий 3,90 % воды, как установлено титрованием по Карлу Фишеру), проводя эту операцию медленно в течение 30 мин. Остаточный твердьй материал смьшают 4 мл хлористого метилена. Конечную смесь перемешивают при в течение 5 мин для полного растворения ., При охлаждении смесью ацетона со льдом медленно добавляют 70 мл (900 ммоль) N,N-димeтилфopмaмидa, поддерживая температуру ниже 5 С (требуется примерно 30 мин ). Затем охлаждающую баню удаляют и желтый раствор вьщерживают в вакууме. При этом используют ловушку со смесью сухого льда с ацетоном. В течение 2,25 ч реакционная температура повышается до комнатной, при этом за счет слабой экзотермичности реакции наб- людается повышение температуры до 20°С с увеличением газовыделения. С помощью водяной бани температуру доводят до , причем вьзделение газа прекращается. На данном этапе тонкослойный хроматографический анализ указьгоает на получение очень чистого клиндамицин (7-клор-деоксилинкомици- на) и наличие очень незначительного количества остаточного линкомицина. Водяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в вакууме в течение часа (общая продолжительность реакции составляет 3,25 ч). Конечный раствор, ократенный в красный цвет, охлаждают почти до и постепенно добавляют в него 40 мл безводного метанола. Реакцию резко прекращают, вводя через канюлю реакционную смесь

-

с

- . fO

Ч5 , 20 25- ЗО .-. дс

35

50

55

в смесь 114 г 50%-ного гидрата окиси натрия в 200 г льда, охлажденную до температуры около -10 С, поддерживая температуру ниже 37 с. В конце операции прекращения реакции с целью доведения рН до величины свыше 11 используют дополнительное количество 50%- ного гидрата окиси натрия. Образовавшуюся смесь перемешивают при 37 - ±4 с в течение 45 мин.

Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и доводят рН до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты. Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 1/2 объема, удаляя весь метанол. При охлаждении баней со льдом рН раствора доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты, после чего смесь становится гомогенной. Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и происходит разделение фаз. Органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обработке тремя порци ями по 150 мл водных фаз с рН 1,5 (0,5 М буфер на основе первичного . кислого фосфата калия, рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты). Весь межфазный материал удерживается водной фазой. Каждую водную фазу подвергают повторной экстракционной обработке четырьмя порциями по 150 мл хлористого метилена. Четыре водные фазы объединяют и доводят fix рН до 10,2 добавлением 50%-ного гидрата окиси натрия, а затей до 8,2 добавлением концентрированной соляной кислоты (для поддержания температуры примерно 25 С добавляют лед) .Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и фазы разделяют. Органическую фазу подвергают экстракционной обработкой двумя 1 00-миллилитровыми порциями фосфгатно- го буфера концентрацией 0,5 М и рН 6,2. Водные фазы с рН 8,2 и 6,2 подвергают последовательным повторным экстракционным обработкам четырьмя порциями по 5 мл хлористого метилена. Объединенные органические жкд- кости сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением маслоподобно- го остатка.Остаточный хлористый метилен удаляют посредством этилацетат- ных азеотропов. Маслоподобный остаток растворяют в 158 мл этилацетата и и 47 мл абсолютированного этанола. Клиндамицингидрохлоридэтанольньй

сольват получают введением в раствор в качестве затравки клиндамицингидро- хлоридэтанольного сольвата, одновременно доводя рН до 1,0-1,5 концентрированной соляной кислотой. После пе ремешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем при 0°С в течение 45 мин шлам отфильтровывают и промывают этилацетатом. После сушки в течение 3 ч в вакууме получают 17,04 г продукта, что соответствует выходу 68,1% клиндамицингидро- хлоридэтанольного сольвата.

Пример2. В высушенную в. хлористого метилена. Все четыре вод- чи круглодонную колбу, снабженную ные фазы объединяют и рН доводят до

магнитной мешалкой, в токе азота загружают линкомицина гидрохлорид 35,0 г (79 ммоль, содержащий 0,974% воды, как установлено титрованием по методу Карла Фишера) и 125 мл NsN-ди метилформамида. Шлам . охлаждают до температуры около и в течение 1 ч добавляют в него 35 мл (474 ммол хлористого тионила. После 2-часовой выдержки при комнатной температуре реакция завершается. После охлаждения до температуры приблизительно О С медленно добавляют 75 мл безводного метанола. Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее реакцию резко прекра щают введением реакционной смеси посредством канюли в смесь 114 г 50%- ного гидрата окиси натрия с 200 г льда и 200 мл хлористого метилена, предварительно охлажденную до тем-- пературы примерно -10°С, поддерживая температуру ниже 16°С. В конце операции резкого прекращения реак- ции для поддержания рН смеси 10,5 добавляют дополнительнре количество 50%-ного гидрата окиси натрия.

При перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч и рН 10,5 добавляют дополнительно I00 мл хлористого метилена. Величину рН далее доводят до 7 и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме примерно до половины первоначального объема, добавляют 100 мл хлористого метилена и с охлаждением с помощью бани со льдом рН доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. Происходит разделение смеси на слои, после чего органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обработке

тремя порциями по 150 мл водной фазы с рН 1,5 (0,5 М раствор первичного кислого фосфата калия, величину рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты). Водная фаза удерживает весь межфазный слой. Каждую водную фазу подвергают повторной экстракционной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена.

Две последние водные фазы подвергают экстракционной обработке двумя дополнительными порциями по 100 мл

5

о

10,5 добавлением 50%-ного гидрата окиси натрия. Для поддержания комнатной температуры раствора исполь- зуют лед. Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и фазы разделяют. Органическую фазу подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 130 мл фосфатного буфера с

5 рН 6,2 (0,5 М). Водные фазы, одна из которых с рН 10,5 и две с рК 6,2, подвергают повторной экстракционной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена. Органические

0 материалы сушат над сульфатом натрия и концентрируют з вакууме с получением маслоподобного продукта. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством двух этилацетатных азео- тропов. Маслоподобный продукт растворяют в 157 мл этилацетата и 45 мл абсолютированного этанольного сольвата.

Клиндамицингидрохлоридэтанольный сольват получают внесением затравки в раствор с использованием клиндами- цингидрохлоридэтанолсольвата, одновременно с этим доводят рН до 1,0- 1,5 добавлением концентрированной

g соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 0°С в течение 45 мин щлам отфильтровывают и промьгоают этанолацетатом. После сушки фильтровального пирога в вакууме в течение 1 ч вьщеляют 26,65 г (выход 66,5%) клиндамицингидрох. лридэтаноль- ного сольвата. Клиндамицин - лрохлор- гидрат отделяют от этанольногс .оль- вата известными средствами.

ПримерЗ. В высушенную в печи круглодонную колбу, снабженную. магнитной мешалкой, в токе азота заг- сужают 12,5 мл (1,5 об.хлористого

0

0

5

5

тионила) хлористого метилена и 8,25 мл (113 fмoль) хлористого тион ;ла. Раствор охлаждают на ледяной ба 1И посредством устройства для добавл ния твердого материала в течение 25 мин добавляют 10 г (22,6 ммоль, с 0,974 % воды, что определяют титрованием по методу Карла Фишера) ли комицина гидрохлорида. Образовавшую

ся бледно-розовую смесь перемешивают при до тех-пор, пока она не становится гомогенной (15 мин), затем добавляют 4,8 г (113 ммоль) хлорида

лития, высушенного в течение 7 ч при 15 и остаточном давлении 2 мм рт. ст, С охлаждением смесью льда с ацетоном постепенно добавляют 17,6 мл (226 ммоль) NjN-диметилформа.мида, поддерживая температуру ниже 5°С, Ох- 20 лаждающую баню далее удаляют и выдерживают смесь в вакууме. В течение, 20 мин реакционная смесь переходит в гелеобразное состояние. С целью упростить перемешивание добавляют 10 мл 25 натной температуре в течение 45 мин диметилформамида. По истечении 4,25 ч с 0,5 г активированного угля (сорт реакция завершается, как это определи- . DARCOG - 60). После фильтрования

Органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обра «с- ботке двумя порциями по 75 мл фосфа ного буфера с рН 6,210,1 (0,5-моляр ный буфер ). Одну водную фазу с рН 10,5 и две фазы с рН 6,2 подвергают повторной экстракционной обработке: четырьмя порциями по 50 мл хлористо го метилена. Органические материалы сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением маслоподобного ос татка. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством двух этилацетат ных азеотропов. Остаточный маслопо- добный продукт растворяют в 25 мл этилацетата и перемешивают при комют тонкослойным хроматографическим анализом, после чего добавляют 40 мл хлористого метилена и реакционную смесь охлаждают до температуры около 0°С. Реакцию резко прекращают введением реакционной смеси посредством канюли в смесь 27,2 г 50%-кого гидрата окиси натрия со 100 г льда, ох--. лажденную до температуры приблизительно , поддерживая температуру (ниже . В конце операции резкого I прекращения реакции для поддержания рН выше 1 1 использу1€Т дополнительное количество 50%-ного гидрата окиси . натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и рН 10-11 величину рН доводят до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Величину рН доводят до 10 добавлением 50%-ного гидрата окиси натрия, и происходит разделение на слои. Органическую фазу подвергают экстракционной обработке четырьмя порциями по 75 мл водной фазы с рН 1,5 (0,5 М первичный кислый фосфат калия, рН которого доводят до 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты). Водную фазу с рН 10 подвергают повторной последовательной обработке четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена, пронатной температуре в течение 45 мин с 0,5 г активированного угля (сорт DARCOG - 60). После фильтрования

пуская каждую промывную жидкость последовательно через четыре фазы с рН 1,5. Водные фазы объединяют и рН доводят до 10,5 добавлением 50%- ного .тидрата окиси натрия. Затем добавляют 100 мл хлористого метилена и разделяют образовавшиеся слои.

Органическую фазу подвергают последовательной экстракционной обра «с- ботке двумя порциями по 75 мл фосфатного буфера с рН 6,210,1 (0,5-моляр- ный буфер ). Одну водную фазу с рН 10,5 и две фазы с рН 6,2 подвергают повторной экстракционной обработке: четырьмя порциями по 50 мл хлористого метилена. Органические материалы сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением маслоподобного ос- татка. Остаточный хлористый метилен удаляют посредством двух этилацетат- ных азеотропов. Остаточный маслопо- добный продукт растворяют в 25 мл этилацетата и перемешивают при комчерез целит 545 фильтрат выпаривают досуха. Остаточный маслоподобный мате0

5

0

риал растворяют в 45 мл этилацетата и 12,9 мл абсолютированного этанола.

Клиндамицингидрохлоридэтанольный сольват получают введением в этот раствор в качестве затравки клиндами- цингидрохлоридэтанольного сольвата, одновременно доводя рН до 1,0-1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты. По.сле перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при температуре в течение 30 мин шлам отфильтровывают и промывают при комнатной температуре этил- ацетатом. После сушки в течение 1,5 ч в вакууме получают 8,25 г продукта, 5 что соответствует 72%-ному выходу клиндамицингидрохлоридэтанольного сольвата.

Прим ер 4. К смеси 1,5 мл; хлористого тионила в 24 мл хлористого метилена при перемешивании при 0°С по порциям прибавляют 20 г лин- комицина гидрохлорида, а затем 0,2 г 3-трет-бутил-4-окси-5-метил-фенил- сульфида и 3 мл хлористого метилена.; Смесь нагревают до в течение 15 мин, а затем охлаждают до 0°С, после чего последовательно прибавляют 40 мл диметилформамида и 6,3 мл триэтиламина.Смесь выдерживают в ва0

5

кууме, а затем ей дают прореагироват в течение 6 ч при . К смеси прибавляют 80 мл хлористого метилена, после чего реакцию резко прекращают введением реакционной смеси в смесь 17 г гидроокиси натрия со 17 г льда поддерживая температуру менее 15 С, После нагревания в течение 45 мин до 37-41°С выделяют свободное основание клиндамицина путем экстрагирования в хлористый метилен. По описанному способу его превращают в соответствующий гидрохлоридэтанольный сольват. По данньм тонкослойного хроматогра- фического анализа вьщеленный продукт (выход 13,14 г) аналогичен аутентичному материалу (аналтек-пластины си- ликагеля, проявляемые в смеси п-щро- окиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9:90; RT 0,50).

Пример5.К раствору 9,82 г линкомицина гидрохлорида в 50 мл ди- метилформамида при перемешивании при по каплям прибавляют 21,4 мл тио нилхлорида. После нагревания в течение 1 ч при к смеси прибавляют 150 мл метанола, поддерживая температуру на уровне . Затем смесь опят нагревают в течение 1 ч при и еще раз охлаждают до , после чего реакцию резко прекращают введением реакционной смеси в смесь 35 г гидро ойиси натрия со 185 мл воды и 200 мл хлористого метилена, поддерживая температуру ниже . Добавлением дополнительного количества водного ра створа гидроокиси натрия рН доводят до значения более 6,5. При рН 7 растворители вьтаривают в вакууме, а свободное основание клиндамицина выделяют путем экстракции в хлористый метилей. , Затем по описанным способам его превращают в соответствующий гидрохлоридэтанольный сольват (выход 7,86 г) и последовательно в соответствующий гиДрат гидрохлорида (выход 6,23 г). По ДАННЫМ тонкослойного хроматографического анализа выделенный гидрат клиндамицингндрбхло- рида аналогичен аутентичным стандартным материалам.(аналтек-пластины силикагеля, пр оявляемые в смеси гидроокиси аммония, метанола и хлористого метилена в соотношении 1:9:90;

0,50).

П р и м е р 6. Раствор 8,44 г линкомицина гидрохлорида в 12 мл су

5

0

5

0

5

0

5

0

В

хого димётилформамида при сильном пе- ремегаивании при 50 с в атмосфере азота, обрабатывают 8,3 мл хлористого тионила, прибавляемого по каплям в течение 15 мин. Смесь охлаждают в ледяной бане с целью поддержания температуры 50-60 С. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при , а затем резко охлачодают до , По каплям добавляют 20 кл метанола, охлаждая сме сь с целью поддержания температуры менее 20 С. По окончании добавки смесь охлаждают до 0°С, после чего ее вводят в смесь 19,4 г гидро-f окиси натрия в 120 г льда с водой, поддерживая температуру ниже . Добавляют 25 мл хлористого метилена, а добавлением 6-молярного раствора соляной кислоты рН доводят до 1i. Смесь перемешивают в течение недели, после чего ее подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 30 мл клоркстого метилена с рН 6,2. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, а органические материалы выпаривают с получением маслообразного остатка, который обесцвечивают с помощью 1 г активированного угля (Darco G-60), растворенного в 50 мл зтил- ацетата. После фильтрования на целите 845 и выпаривания в вакууме остаток кристаллизуют из смеси 38 мл этиладетата и 1 мл этанола путем добавления соляной кислоты согласно описанному способу. По данным тонкослойного хроматографического анализа выделенный продукт (выход 4,64 г, 48% ) соответствует аутентичному клин- дамицингидрохлориду (аналтек-пластины силикагаля, проявляемые в скесм гидроокиси аммония, метанола и хло- ристого метилена в соотношении 1:9: :90; R|, 0,50).

Таким образом, способ позволяет проводить процесс в мягких условиях.

Формула изобретения

да, а в качестве органического раст- тионилхлорида к линкомицнна гидро- ворителя используют Ы,Н-диметилфор- хлориду.

мамид и процесс ведут при 0-50°С. 3, Способ поп.1, отлича ю-щ и и с я тем, что добавление хло2. Способ по П.1, отличаю- ристого тионила в реакционную смесь щ и и с я тем, что добавление N, производят после добавления Ы,Ы-ди- N-диметилформамида в реакционную метйлформамида.к линкомицина гидросмесь производят после добавления хлориду.