Способ получения 4-замещенных 6,7-диокси-2(1Н)-хиназолинон-1-пропионовых кислот Советский патент 1988 года по МПК C07D239/80 A61K31/517 A61P13/12 

ч

00

;о

00

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности 6,7-ДИОКСИ-2(1Н)-хиназоли- нон-1-пропионовых кислот, которые могут быть замещены в 4-м положении низшим алкилом или галоидалкилом, низшим циклоалкилом, проявившим почечное сосудорасширяющее действие, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соот- ветствующих 6,7-диметокси-2(1Н)-хи- назолинонов и метакрилата в присутствии тримет№1бензиламмония с последующей обработкой НВг при кипячении в среде CHjCOOH и выделением целевого продукта. Новые соединения в дозе 13,9 мг/кг увеличивают почечньй кровоток, снижают почечное сосудистое сопротивление и среднее артериальное давление. 3 табл. со с

см

Изобретение относится к способу получения 4-эамещенных 6,7-диокси- -2(1Н)-хиназолинон-1-пропионовых кис- пот общей формулы

CHjCHjCOOH

где R, - водород, низший алкил, гало- идзамещенный низший алкил, низший циклоалкил,

ноторые являются почечными сосудорасширяющими средствами и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных хиназолинона-2, облагающих почечной сосудорасширяющей гжтивностью, превосходящих по активности известные производные хиназоли- нона-2.

Пример 1, Получение -6,7-диметокси-2(1Н)-хиназолинон-1- -метилпропионатов.

Соответствующим образом замещенный 2(1Н)-хиназолинон (5 г) помещают в смесь метанола (75 моль), хлороформа (100 мл), метилакрилата (125 мл) и избыточного количества Тритона В (40%-ный метанольный раствор). Смесь нагревают при температуре дефлегмации- и перемешивании в течение 4-16 ч, PJacTBop охлаждают и после выпарива- н|ия растворителя и хроматографирова- н|ия на силикагеле получают названные соединения со значениями радикала приведенными в табл. 1.

Таблица 1

Продолжение табл.1

D

Пример 2. 6.7-Диокси-4 -ме- тил-2(1Н)-хиназолин-1-прогшоновой кислоты моногидрат.

Суспензию метил-6,7-диметокси-4- -метил-2(1Н)-хиназолинон-1-пропиона- та (1,53 г, 5 ммоль), уксусной кислоты (20 мл) и 48%-водный НВг (15 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 120 ч в атмосфере азо- . та. Растворитель отгоняют в вакууме j и получают зеленоватую бромисто-водо- родную соль (выход 1,5 г, 88,2%), т.пл. 292-295 С. Раствор этой соли в метаноле (5 мл) обрабатывают насыщенным водньм раствором NaHCO, до получения рН нейтральной среды. Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают, промывают ацетоном и получают целевой продукт (выход 1,0 г, 76,9%) в виде бледно-зеленого 5 твердого вещества, т.пл. 308-310 С,

7,80 (с, 1Н, 5-Н); 7,46 (с, - 1Н, 8-Н); 4,66-5,08 (м, 2Н, 2 -Н); 3,13 (м, 5Н, 1 -Н, 4-СН,), .

В табл. 2 представлены температура плавления и выход соединений в виде свободных кислот, в виде их трехкалийных солей или в виде бромис- то-водородных солей.

0

ЯМРр. ТФК

° тмс

0

Получение исходных соединений.

Пример 3. 3,4-Диметоксифе- нилизоцианат.

Фосген (4-эквнвалента) барботиру- ют со средней скоростью в 3-горлый сосуд, содержащий раствор 354-димет- оксианилина (1-эквивалент) в бензоле (2 л). Сосуд охлаждают в ледяной бане 15 мин и затем раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 1-3/4 ч, добавляют избыточное количество фосгена. Затем реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение ночи и растворитель отгоняют под вакуумом. Добавляют ацетон и снова растворитель отгоняют под вакуумом, получают темно- коричневый маслянистый остаток, который подвергают перегонке при 132- 134°С и давлении 0,6 мм. Выход 22,5

Таблица 2

Пример 4. К-(3,4-Диметоксифенил)-N -пропионилмочевина.

Смесь 3,4-диметоксифенш1изоциана- та (26,0 г, 145 ммоль) и пропионами- да (10,61 г, 145 ммоль) подвергают

при 160-165°С в течение 1,5 ч. Образуется однородный бд дно-желтый раствор, который твердеет через 15 мин.Нагревание прекращают и охлаждают сосуд. Смесь растирают с ацетоном и полученное белое твердое веще

ство отфильтровьшают и сушат.

32,45 г, т.пл. 193-197-С.

I

Пример 5. 6,7-Диметокси-4- -этил-2(1Н)-хиназолинон.

Суспензию Ы-(3,4-диметоксифенил)- -N -пропионилмочевины (32,45 г, 128 ммоль) в полифосфорной кислоте (375,12 г, 1109 ммоль) нагревают при

130-135 С в атмосфере азота при ин- , тенсивном перемешивании в течение 3,5 ч. Смесь вливают в 500 г ледяной вода и перемешивают. Раствор подщелачивают до рН 5,5 с помощью концентрированной NH ОН и оставляют до выпадения осадка.

Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат и получают 7,40 г твердого белого вещества. Фильтрат экстрагируют CHClj (5 250мм) органический экстракт сушат (над MgSOi), растворитель отгоняют в вакууме и получают желтовато-коричне- вое твердое вещество, которое растирают с ацетоном, отфильтровывают и получают желтовато-коричневое твердое вещество (4,98 г). Образец суспендируют в воде, снова сушат, т.пл. 263265°С.

ТФК ТМС

7,50 (с, 1Н, 5-Н); 7,23 (с, 1Н, 8-Н); 4,30 (с, ЗН, 6 или 7-ОСНз); 4,17 (с, ЗН, 6 или 7-OCHj); 3,50 (к, 2Н, I 8 Гц, CH.CHj)i 1,70 (т, ЗН, I 8 Гц, ). Биологическую активность новых хиназолинов определяли по методу Goldberg L.I.; Sonneville P.F., . McNay I.L. (1968).

Взрослых дворняжек анестезиров.али и подготовили для проведения электромагнитных измерений кровотока в почечной артерии. В сонную артерию вве13,9

10

13,9

н-Октил

13,9

Пропил

5

0

5 О

ли иглу для измерения артериального давления и препараты вводили внутривенно. Частоту сердечных сокращений измеряли с помощью кардиотахометра. Сопротивление почечного сосуда вычисляли как отношение среднего артериального давления к кровотоку почечной артерии. Допамин вводили внутривенно с расходом 3 мг/кг/мин в течение 10 мин (1 мл/мин) для определения реакции каяадой собаки на стимуляцию почечного допаминового рецептора. Совокупные данные доза - ответ получили путем введения тестового соединения с постепенно возрастающей (обычно в 3 раза) скоростью введения, причем каждой собаке препарат вводили в течение 5 мин. Для каждой подопытной собаки вычислили максимальное процентное увеличение почечного артериального кровотока (или понижение сопротивления почечного сосуда) по сравнению с этими величинами до введения препарата.

Почечную сосудорасширяющую активность сравнивают с активностью известного сосудорасширяющего соединения ORF 1455-8 (6,7-диметокси-4-метш1- -2(1Н)-хиназолином).

Сравнительные данные полученной сосудорасширяющей активности в анестезированной собаке приведены в табл. 3. .

Таблица 3

+14

+27

+17

-27

-22

-28

-17

-18

13,9

н-Гексил

Полученные соединения в активной дозе, применяемой при получении биологических данных, не обнаруживают каких-либо вредных побочных эффектов

Таким образом, полученные нения согласно изобретению по комплексу свойств, выражаю1цемуся в усилении почечного кровотока, уменьшении почечного сопротивления и среднего артериального давления, превосходят известное соединение и могут быть использованы в медицине.

Ф о р м у л а и 3 об ре тения

Способ получения А-замещенных 6,7-ДИОКСИ-2(1Н)-хиназолинон-1-про- пионовых кислот общей формулы

RI

НО --.

но I

СН ШзСООН

U07398

8 ЙродоЛжение табл.З

+13

-22

-13

gg где R - водород, низший алкил, га- лоидзамещенный низший ал- кил, низший циклоалкил, отличающийся теМ, что, соединение общей формулыг

СНзО СНзО

RI

1 X

н

50

где RI имеет указанные значения, по двергают взаимодействию с метилак- рилатом в присутствии Тритояа В при температуре кипения и полученное промежуточное соединение общей формулы

RI

СНзОх -у К

I

сн снгсооснз.

9140739810

где R имеет указанные значения, в среде уксусной кислоты с выделе- подвергают взаимодействию с бромисто- нием целевого продукта в свободном водородной кислотой при кипячении виде.