(21)3957506/23-04
(22)23.09.85
(31)653620
(32)24.09.84
(33)US
(46) 07.07.88. Бюл. № 25
(71)Орто Фармасьютикал Корпорейшн (US)
(72)Стенли С.Белл, Дональд В.Комбз, Роберт Фалотико, Альфонсо Лж, Тобиа и Виктор Т.Бамдурко (US)
(53)547.856.1(088.8)
(56)Гетероциклические соединения,/ Под ред. Р. Эльдерфилда. - М.: ИЛ, 1956, т. 6, с. 279.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНАЗОЛИНЛИОНОВ
(57)Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения замещенных хиназо- линдионов (ХД) общей формулы
С (OR «С (OR ,) - СН CR а - С -С (О) - C(NH) - C(0)-tjH, где R, низший алкил; R - Н или галоген, проявляющих кардиотоничес- кую активность, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ХЛ ведут из производного 6-нитробен- зальдегида формулы С (OR )C(OR ,) - - ,-C(NO - С-С(0)Н, где R, и RJ имеют указанные значения, которое окисляют, например, КМп04ДО производного 6-нитробензойной кислоты. Затем нитрогруппу каталитически восстанавливают в аминогруппу и далее обрабатывают цианатом щелочного металла, предпочтительно с цианатом калия. Испытания показьтают, что ХД обладает высокой кардиотонической активностью, т.е. при общей дозе 0,875 - 1,875 мг/кг снижают средКее артериальное давление на 9-14%, повышают частоту сердцебиения на 5-24%, силу сокращения миокарда на 28-148%, а также позволяют изменить величину давления со временем на 21-65%, 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
СО
4:
О
;о
со
CN
Изобретение относится к способу получения новых замешенных хиназолин- дионов общей формулы
ORi О
где R. - низший алкил;
Rj - водород или галоген, проявляющих кардиотоническую активность, которые могут найти применени в медицине.
Целью изобретения является получение замещенных хиназолиндионов, обладающих кардиотонической активностью и по комплексу свойств, оказывающих влияние на сердечную деятель- ность, не имеющих аналогов в ряду хиназолиндионов .
Пример 1. 2,3-Диметокси- нитробензойная кислота.
К 2,3-диметокси-6-нитробензальде- гиду (331 г)добавляют ацетон (2,5 л) в 12-литровой колбе. Добавляют насыщенный раствор (приблизительно 60- 65 г/л) перманганата калия до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показывает отсутствие исходного материала. Для этого требуется примерно 7 л перманганата. Реакционную смесь фильтруют с целью удаления НпОJ и промывают 2,5 н. КОН и ацето- ном (по 2 л каждого). Соединенные фильтраты выпаривают досуха и подкисляют концентрированной НС1. Осалс- денное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (250 мл) и сушат. Твердое вещество растворяют в 2 л ацетона, обрабатывают MgSO и древесным углем, выпаривают до 500 мл и охлаждают до . Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают ацетоном и гексаном, сушат и получают целевой продукт (23А г, 65,7%), т. пл. 187-189 с.
Пример 2. 2-Амино-5,6-диме- токсибензойная кислота.
Суспензию 2,З-диметокси-6-нитро- бензойной кислоты (5 г, 22 моль) в EtOH (200 мл) подвергают обработке Pd/C (5%, 0,5 г) и смесь гидрируют в аппарате Парра при давлении 45psi (3,15 кг/см) в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и растворитель удаляют из фильтрата. Получают полутвердый осадок беловатого
0
0
5
0
5
цвета. После кристаллизации из изо- проланола получают целевой продукт 3,8 г (86,7%), т. пл, 71-72 С.
Пример 3. 5,6-Диметокси-2,4 (1Н, ЗН)-дион.
2-Амино-5,6-диметоксибензойную кислоту (10,5 г,53,2 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл), в раствор постепенно добавляют цианат калия (10,8 г 133,0 ммоль) в 120 мл и переме- щивают 2 ч при . Охлаждают реакционную смесь до 20°С и вводят гранулы гидрата окиси натрия (78,2 г 196 моль) при поддержании температуры ниже . Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 45 мин. - После охлаждения в ледяной бане выпавшую в осадок натриевую соль отфильтровывают, снова суспендируют в (120 мл), подкисляют (до ) концентрированной НС1, охлаждают и- фильтруют, получают сырой продукт. После перемешивания с растиранием в теплом изопропаноле получают белое твердое вещество (60,8%) с т. пл. 266--268 С.
Пример 4. 5,6-Диметокси-8- хлорхиназолин-2,А(1Н,ЗН)-дион.
Суспензию 5,6-диметоксихиназолин- 2,А(1Н,ЗН)-диона (А,О г, 18 ммоль) в CHClj (1000 мл) подвергают обработке N-хлорсукцинимидом (А,6 г, ЗА,А ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником с одновременным перемешиванием в течение 18 ч. Образуется светло-коричневый раствор, который охлаждают и промывают 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фракцию сушат над без- воянЕ,1М MgSQ, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получается коричневое твердое вещество. После перемешивания с растиранием в изопропаноле с последующей обработкой теплым метанолом получается продукт в виде светло-коричневого твердого вещества: 2,А г (52,2%), т. пл, 282- 28А°С. Используя N-бромсукцинимид получают 5,6-диметокси-8-бромхиназо- лин-2,А(1Н, ЗН)-дион с выходом 76,3%, т. пл, 26А-266 С.
В дальнейо)их примерах описьшает- ся получение исходных соединений, исходя из 0-ванилина, 1
П р и м е р 5. 2-Бензолсульфонило :си-3-метоксибензальдегид.
в раствор NaOH (166 г, А, 15 моль в 2 л воды вносят О-ванилин (350 г, 2,3 моль). В суспензию добавляют бензолсульфонилхлорид (485 г, 2,74 моль) при 20-25°С в течение 1 ч. Образующийся твердый продукт отфильтровывают, промывают 2 л воды и снова растворяют в . Раствор сушат над MgS04 и выпаривают до образования суспензии. Твердый продукт отфильтровывают, фильтрат дополнительно выпаривают и отфильтровьшают. Твердое вещество промывают МеОН и сушат в вакууме, получают целевой продукт (511 г, 81,4%), т. пл. 120122 с (МеОН).
I
Пример 6. 2-Бензолсульфо- нилокси-3-метокси-6-нитробензальдегид.
2-Бензолсульфонил-З-метоксибен- зальдегид (250 г, 0,85 моль) вносят в 90% HNOj (2250 мл) с перемешиванием при -2°С в течение 10 мин, перемешивают в течение 5 мин и выливают в 80 кг измельченного льда. Осажденное твердое вешество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вешество и фильтрат экстрагируют , экстракты промьгаают водным раствором KjCOj, сушат над MgSO и выпаривают с добавлением , который вытесняют до 400 мл, охлаждают, фильруют и твердое вешество промьшают МеОН и сушат в вакууме, получают альдегид (188 г, 65%), т. пл. 152-155 с
Спектр ЯМР CDClj (тетраметилси- лан): д. 3,73 (с. ЗН, OCHj); д. 7 1-8,20 (м., 9Н, АгН, 10,13) (с. 1Н, СЮ).
Пример 7. 2-Окси-З-метокси- 6-нитробензальдегид.
2-Бензолсульфонилокси-З-метокси- 6-нитробензальдегид (115 г, 0,39 моль растворяют в 6 л МеОН и нагревают с обратным холодильником при одновременном добавлении раствора КОН (68 г 1 моль) в 145 мл . Полученную густую суспензию охлаждают до ЗО С и .отфильтровьшают. Твердое вешество суспендируют в 1,5 л воды и подкисляют концентрированной НС1 (150 мл). Суспензию экстрагируют , экстракты сушат, над MgSO и выпаривают Твердое вешество растворяют с МеОН (1,2 л) и выпаривают до 500 мл. Кристаллы фильтруют и промьшают МеОН, получают целевой пр.одукт (20 г), т. пл. lOO-IOl C.
Спектр ИК (КВг): 6,08 мк СНО. Спектр ЯМР, CDC1 (тетраметилси- лан): 4,00 (с. ЗН, ОСН); 7,03, 7,72 (каждый д. J 9, каждый 1Н, 4,5Н); 10,48 (с. 1Н, ОН); 12,45 (с. 1Н, СНО).
Пример 8. Калиевая соль 2- окси-3-метокси-нитробензальдегида. 0 Соединение из примера 6 (200 г) диспергируют в метаноле (8 л) и нагревают до 60 С. В эту смесь добавляют раствор КОН (127 г) в воде (270 мл) в течение 30-60 мин. Сус- 5 пензию нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 25-30 С, фильтруют и твердое ве- иество промывают МеОН (I л). Полученное оранжевое твердое вещество сушат в вакуумной печи, получают целевой продукт (132 г, 95%).
Пример 9. 2,З-Диметокси-6- нитробензальдегид.
Калиевую соль из примера 8 (396 г) 5 суспендируют в диметилформамиде
(8 л) и эту суспензию вносят в однолитровую колбу, содержащую 800 г карбоната натрия. Вносят диметилсульфо- нат (420 мл) в виде отдельных порций Q при в течение 1 ч и реакционную смесь перемешивают при в течение ночи, К.СО- промьшают ацетоном, промывки вносят в остаток от дистилляции и растворитель снова удаляют в вакууме.
Высушенный остаток обрабатывают водой (1 л) и экстрагируют . Экстракты сушат, выпаривают и продукт кристаллизуют из метанола, получают продукт (335 г, 94%) с т.пл. 109- 111 с.
Кардиотоническая активность изучалась на анестезированных собаках. Взрослых ссгбак дворняжек анесте5 зировали пентабарбиталом натрия (45 мг/кг; путем внутрибрюшной инъекции) и делали им искусственное дыхание. Измеряли их артериальное давление через бедренную артерию и
0 пульсовое колебание давление использовали для перевода кардиотахометра на частоту сердцебиения (HR). Определяли давление левого желудочка с помощью катетера Миллера и по величи5 не этого давления определяли
dP/dTj j,j . Осуществляли правую тара- котомию и определяли минутный объем сердца (СО) путем измерения восходящего аортного кровотока посредством
дили путем внутривенного вливания, и вызванные введенной дозой эффекты испытьгоаемого соединения на среднее артериальное давление (MAP), частоту сердцебиения (HR), (dP/dT p,(.) силу сокрашения миокарда (CF) и СО были вьфа- жеиы как процент изменения по сравнению с контрольной предварительной обработкой.
Данные биологической активности (в процентах от контроля) приведены в таблице.
Таким образом, предлагаемые сое- дииения, обладающие высокой кардио- трнической активностью и по комплексу свойств не имеюшие аналогов в ряду хииазолин-дионов, могут иайтиэприме- иеиие в медицине.
Формула изобрет
е н и я
1. Способ получения замещениых хии золиидионов общей формулы
OR, О I D
R Н :
где R, - низший алкйл;
R - водород или галоген, отличающийся тем, что производное 6-нитробенэальдегида обпей формулы
юшим агентом, образовавшееся производное 6-нитробензойной кислоты общей формулы
ORi
где R и RJ имеют указанные значения, подвергают каталитическому восстановлению водородом, полученное производное 6-аминобензойной кислоты обшей формулы
где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с цианатом щелочного металла.
2.Способ по п. I, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой перманганат
калия.
3.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что цианат щелочного металла представляет собой цианат калия.
