Изобрртение относится к способу получения нового производного цефало- споринового антибиотика, конкретно натриевой соли ,2-диметил-4-(4- -оксифеиил)-5-оксо-1-рмидазолинилJ-3- (Z)-пpoпeнил -цеф-3-ем-4-карбоно- вой КИСЛОТ),, представляющей интерес в качестве полупродук- а в процессе
очистки ДЛЯ получения антибиотика 7- В-2-амино-2- (4-оксу фенил)-ацетами- доЗ-3-{(г)-1-пропенил -цеф-3-ем-4 -карбоновой КИСЛОТЫ (ант 1биотик ВМЦ- 28100) в (7)-конфигурации, фактически не содержащего своего (Е)-изомера, а также в качестве пред 1 ественника аном
314
тибиотика ВМЦ-28100, легко гидролизу- ютегося до него в организме.
Цель изобретения - получение нового производного антибиотика ВМЦ-28100 позполяющего повьппать степень очистки при выделении антибиотика ВМЦ- 28100, а также пригодного в качестве пролекарства для дозирова.чиых фармацевтических составов повышенной ста- бильности.
Пример 1. Производные имида- золидинона нз ацетона.
Тверд111й состав, состоящи... из 83% кристаллического моногидрата антибио- тика ВМЦ-28100 и 17% его (Е)- изомера (антибиотик ВМЦ-28167) весом 102 г перемешивают с 2 л а;1г: тона и полученную пастообразн то смесь затем нагревают при перемешивании до 40°С. При непрерывном перемешивании вводят 83,1 г (0,5 М) 2-эт1тгексаноата натрия в виде порошка с прибавлением 1,2 л метанола. В тече1И1е 5 мин непрерывного перемешивания при 40 С получают прозрачный раствор. Через 15 мин натриевую соль ацетонимидазо- лидинового производного указанного антибиотика, а именно ,3-диметил- -4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазо- ЛИНШ1 -3-Cl(Z)-пpoпeнил цеф-3-ем-4- -карбоксилат натрия подвергают кристаллизации. Спустя 1 ч указанная смесь загустевает и для облегчения смешивания в нее прибавляют 1 л смеси из метанола и ацетона в соотношении 1:1 об/об. После перемешивания еще в течение 1 ч при 40 С смесь . охлаждают до 15-20°С при церемеши- вании, а нерастворимый продукт затем извлекают фильтрацией в вакуум- фильтрах. Влажный осадок на фильтрах суспендируют в смеси, состоящей из 2 л ацетона и 0,5 л метанола, затем
перемешивают в течение 1 ч при 20 С. Полученный продукт собирают путем фильтрации,промывают на фильтре смесью из 0,2 л метанола и ацетона в соотношении 2:8 об/об, а затем ацетоном, помещают в вакуумный эксикатор и вы
сушивают.
Вторую пррцию получают путем концентрации, {эесуспендируют в 1 л смеси из метанола и ацетона в соотношении 1:5 об/об, затем собирают и высу- шивают с выходом еще 22,1 г продукта, который аналогичен по качеству первому сбору. Общий выход продукта составляет 86,1 г (93%).
10
Структурная формула продукта
СНз UN--1-СН
Л I Т. . 6
с jiH -iNgOjSNa - мол.масса 451,49).
Продукт получают в виде кристаллогидрата.
Элементный анализ:
Вычислено,%: С 55,85; Н 4,91 N 9,31; S 7,10,- ) -; зольность 5,09.
Найдено, %: С 55,50; Н 5,00; N 8,89; S 6,83; КГ(Н20) 4,58; зольность (как Na) 4,77.
УФ спектр, 222 нм (Е 14423).
Данные 5I fP:химическое смещение (относительно триметилсилилпропана сульфокислоты О ч, на млн. в с водным элиминированием): 7,35 дублет 211 S (ароматический) н ; 6,95 дублет 2H S (ароматический) 6,0 дублет 1Н (виниловый) Н , 5,75 мультиплет 1Н (виниловый) 5,25 синглет 2(сиглета) Н ,П , Н , 4,78 синглет ЗН З; 3,47 двойной дублет 1,65 дублет ЗН Б 1,50 синглет бН з 2(СН).
П р и м е р 2. Гидролиз имидазоли- динонового производного в антибиотик,
30 г имидазолидинонового производного, полученного в примере 1, прибавляют в виде сухого порошка к 175 мл воды, которая предварительно нагрета до 40 С, и помещают в реакт ционный сосуд, оснащенньй мешалкой, термометром, капельной воронкой и рН-электродом. рН реакционной смеси повышается по мере растворения ацетон производного и удерживается в интервале 5,8-6,0 посредством прибавления по каплям 1 Н. соляно й кислоты. Через 15 мин добавляют вторую порцию 30 г имидазолидинонового производного,поддерживая рН в интервале 5,8-6,0, Аналогичным образом примерно через 15 мин после введения второй порции добавляют последнюю порцию 26 г имидазолидинонового производного, рН измеряют в течение 4,5 ч, при зтом
51
поддерживают эмачемие рН в интерпале 5,8-6,0 путем прибавления 1 и.соля- ной кислоты в течение у-казанного периода. Затем смесь охлаждают примерно до О С и устанавливают значение рН 4,1 при прибавлении 1 и. соляной кислоты. Через 20 мин продукт собирают путем фильтрации, осадок на фильтре промывают 100 мл ледяной воды и высушивают в вакууме. Выход продукта
62.4г (83,6%).
Анализ с помощью ПМР показывает, что полученный продукт содержит 1,5 мас.% (Е)-изомера, а при использ вании высокоэффективной жидкостной хроматографии HPL С продукт состоит из 94,9 мас.% требуемого (2)-изомера антибиотика и 1,78 мас.% (Е)-изомера
Для высокоэффективной жидкостной хроматографии сырьевого материала в примере 1 и продукта в примере 2 при соотношении компонентов (Z) и (Е), (антибиотик ВМУ-28100) (Е)-изо- мер 28167 пригодна следующая система
Рабочие условия: хроматографичес- кая колонка: Lichrosorb С-18, категория № 218604.
Подвижная фаза: накачка А 97.5ч. 0,1 MNH4H2P04., рН 4,4; 2,5 ч ацетонитрила, накачка В-ацетонитрил.
Градиент: от 100% А до соотношения 75% А/25% В в течение 25 мин, равновесное состояние в колонне в течение 10 мин.
Разбавитель - 25%-ная смесь из ацетонитрила и воды.
Объем нагнетания . Расход (скорость подачи) 1,0 мл/мин.
Детектор - УФ при 230 им.
Образец - состав антибиотика ВМУ-28100 при 2 мг/мл.
Время удерживания:
ВМУ-2810011 мин
ВМУ-2816713 мин
ацетонид
ВМУ-28100 17 мин
ацетонид
ВМУ-28167 19 мин
ВМУ-28167 19 мин
П р и м е р 3. Превращение натриевой соли имидазолидинонового производного антибиотика с использованием бисульфита натрия.
125 мг продукта, полученного в примере 1, растворяют в 1 мл воды при 45-50 0. По мере перемешивания указанного раствора в течение 20 мин прибавляют 62,5 мг (пример
5
о
о
Q
5
5
106
но 2,5 моль-экп) бигульфита натрия На этой стадии целесооб рязно добавить, если имеются, затравочные кристаллы, однако это не обязательно. Смесь охлаждают до комнатной температуры, продолжают перемешивание еще в течение получаса, а затем продукт собирают. Выход продукта составляет примерно 60%-моногидрата антибиотика ВМУ-28100, содержащего 1,8% его (Е)-изомера.
Пригодность ,2-диметил-4-(4- -оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил - -3-(Z)-1-пропенилJ-цеф-З-ем-4-кар- боксилата натрия в виде готового лекарственого раствора для парентерального введения была продемонстрирована путем приготовления водного раствора, содержащего его в количестве 250 мг/мл и определения концентрации антибиотика в растворе при комнатной температуре в период его хранения в течение нескольких часов. Раствор с рН 7,2 как обнаружено, теряет Сбою активность на 10% примерно через 2 ч. Указанное показьгоает гораздо высокую стабильность относительно стабильности, продемонстрированной натриевой солью самого антибиотика, которая имеет рН 8,2 и теряет свою активность на 10% через 30 мин. В то время как потеря активности на 10% считается допустимой, необходим так называемый срок годности не менее. 2 ч для раствора антибиотика, приготовленного на месте.
Устойчивость твердого состояния указанного вещества показана при хранении его образцов при различных температурах в течение различных периодов времени и измерении чистоты образца в различных интервалах. Полученные результаты сведены в таблицу.
Таким образом, новое имидазолиди- ноновое производное антибиотика ВМЦ- . 28100 позволяет выделять его в более чистом виде, а также обладает повышенной стабильностью как в твердом состоянии, так и в водном растворе для парентерального введения.
Фор м у ла изобретения
Способ получения натриевой соли 7-С 2,2-диметил-4-(4-оксифенш1)75-оксо 1-имидазолинилJ-3- l(2)-пропенилJ- -цсф-3-ем-4-карбоновай кислоты фор- мупы
г1
°° COiNa
IyCHj
отличающийся тем, что смесь антибиотика 7-f(В-2-амино-2- -(4-оксифенил)ацетамидо -3-С(2)-1- -пропенш -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты с его (Е)-изомером подвергают взаимодействию с натриевым со-леобразующим реагентом, таким как 2.-этилгексаноат натрия, в присутствии ацетона и метанола при 35-55°С, полученную в результате смесь натриевой соли имидазолидинонового производного
антибиотика формулы и натриевой соли имидазолидинонового производного (Е)- -изомера суспендируют в растворителе, в котором растворяется натриевая соль имидазолидинонового производного
8
(Е)-изомера и фактически не растворяется натриевая соль им щaзoлидинo нового производного антибиотика приведенной формулы, таком как смесь метанол:ацетон в отношении 1:1,получая тем самым суспе {зию натриевой соли имидазолидинонового производного антибиотика формулы в растворе натриевой соли имидазолядинонового производного (Е)-изомера, и выделяют из суспензии нерастворимую натриевую соль имидазолидинонового производного антибиотика форму.пы по существу не содержащую (Е)-изомер.
Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения натриевой соли 7-[2,2-диметил-4-(4-оксифенил)-5-оксо-1-имидазолинил]-3-[1-(Z)-пропенил]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, которая******** может быть использована как полупродукт в процессе очистки для получения антибиотика ВМЦ-28100, а также как предшественник этого антибиотика, легко гидролизующийся до него в организме. Процесс ведут взаимодействием смеси антибиотика 7-[D-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо]-3-[(Z)-1-пропенил]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и его (Е)-изомера с натриевым солеобразующим реагентом (2-этилгексаноатом натрия) в присутствии ацетона и метанола при 35-55°С. Полученную смесь натриевых солей имидазолинового производного антибиотика (Д)- и (Е)-изомеров суспендируют в растворителе (метанол и ацетон в соотношении 1:1). В нем растворяется соль (Е)-изомера и фактически не растворяется соль (Д)-изомера, которую выделяют из суспензии. Полученная натриевая соль имидазолидинового производного антибиотика фактически не содержит (Е)-изомера. Кроме того, устойчивость удержания твердого состояния новым веществом при хранении его образцов при 37°С в течение 4 недель составляет 100%, а водный раствор теряет активность на 10% через 2 ч (против 30 мин для раствора самого антибиотика). 1 табл.
