Способ получения 6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-она Советский патент 1990 года по МПК C07D215/22 

4

ел

О)

со

00

СОгН SOzClz С1 90%

С1 Н

СОгН

COjH С1 Н

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6,8-дихлор-2,3-дигидрохи- нолин-4(110-она (ХГХ), которьй является промежуточным продуктом в синтезе лекарственных веществ. С целью увеличения выхода ХГХ нитрил N-(2- карбоксифенил)-р-аланина хлорируют хлористым сульфурилом в растворе диме- тилформамида и уксусной кислоты при 5- . Полученный нитрил N-(2-Kap6oKCH- 4,6-дихлорфенил)- -аланина гидролизуют в водно-щелочной среде при кипении ре- , акциониой массы. Образовавшийся J-

АСОК

Ас 2 О 79°

НС1/Н20 91%

сосн.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1, Получение 6,3-ди- хлор-2,З-днгидрохинолин-4(1Н)-она.

а)Нитрил Ы-{2-карбокси-4,6-ди- хлорфе11ил)-р-аланина, К 17,1 г (0,09 моль) нитрила N-(2-кapбoкcифe- нил)-р-аланина в смеси 23 мл диметилформамида и 14 мл ледяной уксусной кислоты прикапывают в течение 1ч при 5-10 С 17,0 мл (0,21 моль) хлористого сульфурила, при этом к концу гфибйЕпения все переходит в раствор, продолжают перемешивать при 0,5 ч и выливают в 150 мл холодной водь, отфильтровывают выделившийся осадок, промывают водой И сушат, Выход 21,0т (90%), т,пл, 123-125 С (гептан), кристаллы желтого цвета. Найдено, %: С А6,4; Н 3,3,. C.oHgCl N Ocj. Вычислено,%: С 46,4; Н 3,1,

б)М-(2-Карбокси-4,6-дихлорфенил)- р-аланин. 46,6 г (0,18 моль) нитрила N-(2-кapбoкcи-4,6-диxлopфeнил)-p-aлa- нина и раствор щелочи, полученной из

5

0

5

18,8 г (0,47 моль) едкого натра в 150 МП воды, нагревают при кипячении и перемешивании в течение 10 ч, раствор охлаждают, фильтруют и подкисляют до рН 2, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 40,5 г (81%), т.пл. 190-192°С (этил- ацетат), кристаллы желтого цвета.

Найдено, %: С 42,8; Н 3,0; С1 25,2; N 4,8,

С,о HgCl N0 .

Вычислено, Z: С 43,2; Н 3,3; С1 25,5; N 5,0.

в) 1-Ацетил-6,8-дихлор-2,3-дигидро- хинолин-4(1Н)-он. 34,7 г (0,123 моль) N-(2-карбокси-4,6 дихлорфенил)-р-аяа- нина, 24,3 г (0,23 моль) ацетата калия и 73 мл уксусного ангидрида нагревают при перемешивании при 93-100 С в течение 3 ч, отгоняют уксусный ангидрид в вакууме, к остатку добавляют 200 МП холодной воды и фильтруют вы- 5 делившийся осадок, промывают его , 3%-ным раствором едкого натра,затем водой. Выход-2 3,3 г (7.9,OZ)T.nfl.l56-15et (бензол), кристаллы кремового цвета.

0

3t4

Найдено, %: С 50,8; И 3,3.

С,,.

Вычислено, %: С 51,2; Н 3,5.

г) 6,8-Дихлор-2,3-днгндрохинолин- 4(1Н)-он. 12,9 г (0,05 моль) 1-аце- тил-6,8-днхлор-2,3-дигидрохннолин- А(1Н)-она, 40 МП концентрированной соляной кислоты, 5 ил уксусной кислоты и 2,5 мл воды нагревают при перемешивании на кипящей водяной бане 2 ч, реакционную массу охлаждают, выпивают в 100 мл воды, подщелачивают до рН 9, отфильтровывают вьделивпшйся осадок, промывают его водой. Выход 9,8 г (91%), т.пл. 145-147 С (гептан). Кристаллы желтого цвета. УФ- сПектр (этанол): „о,с 392, 262 нм; Ig б 3,48; 3,82. Литературные данные: т.пл. 142-143 С; УФ-спектр (метанол): АМИИ 395, 255-260, 240 нм; Ig 3,62 3,94, 5,02.

П р и м е р 2. Получение 6,8-ди- хлор-2,3-дигидрохчнолин-4(1Н)-она.

34,7 г (0,125 моль) Ы-(2-кар15окси- 4,6-дихлорфенил)-р,-аланина, полученного, как указано в примере 1, 24,5 г (0,25 моль) свежесплавленного ацетата калия и 75 мл уксус1гого ангидрида нагревают при 90-95° и перемепп1вании в течение 5 ч, далее реак|щоиную массу обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 1-ацетил-6,8-дихлор- 2,3-дигидрохинолин-4(1Н)-он п виде кристаллов кремового цвета. Далее проводят деацетилнроватте полученного 1-ацетилпроизРодного, как описано в примере 1. Выход целевого продукта 25,3 г (78,3%), т.пл. 145-147 С (гептан).

Выбор оптимальной температуры циклизации в интервале ЭО-ЮО С обусловлен тем, что при температуре ннже 90 С происходит снижение выхода продукта, а выше 100°С наблюдается осмо- ление реакционной массы, что также приводит к снижению выхода,

Выбор оптимальной температуры хлорирования хлористым сульфурилом (5-10®С) обусловлен тем, что при температуре выше наблюдается образование примеси полигалоидпроизг водного, а при температуре ниже 5 С,

8

образуется примесь нитрила N-(2-Kap- бокси-4-хлорфеннл)-р-аламина.

Технико-экономические преимущества предлагаемого способа получения 6,8-дихлор- 2, З-дигидрохинолин-4 (1Н)- она заключаются в следующем:

в легкой доступности и дешевизне исходног о сьфья (антраниловой кисло- ты и акрилонитрила), производимых

отечественной промьшшенностью в крупных масштабах;

в возможности осуществления способа с использованием процессов, не требующих специального оборудования и реактивов;

в осуществлениии процесса с высокими выходами на всех стадиях;

в достижении более чем пятькрат- ного увеличения выхода целевовго продукта.

Формула изобретения

Способ получения 6,8-дихлпр-2,3- дигидрохинолин-4(1Н)-она формулы

С1 °

5

0

с использованием произподного N-фе- нил-р-аланина, отличающий- с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве производного Ы-фемил-р-аланина ис пользуют нитрил Ы-(2-карбоксифенил)- р-ала11И1га, который хлорируют хлористым сульфурилом п растворе диметил- формамиДа и уксусной кислоты при 5- 10°С, полученный нитрил М-(2-карб- окси-4,6-дихлорфенил)- аланина гид- ролизуют в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы, образовавшийся М-(2-карбокси-4,6-дихлорфе Шл)- р-аланин циклизуют в среде уксусного ангидрида в присутствии ацетата калия . при 90-100° и образовавшийся 1-аце- тил-6,8-дихлор-2,3-дигидрохинолин- 4(1Н)-он деацетилируют кипячением с концентрированной соляной кислотой.