Способ получения феноксисоединений или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07D213/28 A61K31/4164 A61K31/4425 A61P7/02 C07D233/10 C07D311/42 

см

Изобретение относится к области получения феноксисоединений, а именно к способу получения соединений общей формулы

R2

G-(CH2V-B-(Q)-0{CH2)m- C-COORi

РЗ

где В - атом кислорода или группа

-CONH-; G - имидазолил, пиридилокси

или оксозамещенная хроменилоксигруппа ;

R,- водород или С,-Суалкил; R и R - одинаковы или различны

алкил;

пит - целое число от 1 до 5, или их солей, обладающих липидопони жающей активностью и активностью в отношении блокирования агрегации тромбоцитов.

Целью изобретения является разработка на основе известньсх методов способа получения феноксисоединений обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. После промывки 210 мг гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) сухим бензолом добавляют 20 мл сухого ди- метнпформамида и дополнительно при перемешивании добавляют 360 мг ими- дазола. После окончания интенсивног образования пузырьков суспензию нагревают до 80°С в течение 30 мин при перемешивании, а затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют раствор 1,8 г метилового эфира 5-Гп-(3-бромпропокси фенокси -2,2-диметилпентановой кислоты в 5 мл сухого N, N-диметилфор мамида и перемешивание продолжают 4 ч при 60°С, После этого растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. Остаточное маслянистое вещество растворяют в метиленхлориде. Раствор последовательно промывают 5%- ным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После осушения растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остающееся маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюи0

5

0

0

5

0

5

0

5

руют с использованием жидкой смеси хлороформ/метанол (50:1) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении и остаток перекристалли- зовывают из смеси этилацетат/н-гексан с получением целевого продукта - метилового зфира (1-имидазолил) пропоркси фенокси -2,2-диметилпентановой кислоты. Т.пл..47-49°С.

Вычислено, %: С 66,64; Н 7,83; N 7,77.

С,,Н ,eN,0,.

Найдено, % N

С 66,75; Н 7,94; 7,73.

Пример 2. После промывки 110 мг гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) сухим бензолом к нему добавляют 10 мл сухого диметилформамида и при перемешивании дополнительно добавляют 190 мг имидазола. После окончания интенсивного образования пузырьков суспензию нагревают 30 мин до при перемешивании, а затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют раствор 870 мг метилового эфира (З-бромпропокси)фенкпок- ,2-диметилгептановой кислоты в 10 мл сухого диметилформамида и перемешивание продолжают 5 ч при 60 С. После этого растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. Остаточное маслянистое вешество растворяют в бензоле. Бензольный слой последовательно промывают насьш1енным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. После осушения растворитель удаляют дистилляцией при понил(енном давлении, остаточное маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (50:1) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении с получением целевог о продукта - метилового эфира (1-имидазолил) пропокси фенокси -2,2-димвтилгепта- новой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 3. Вместо имидазола по примеру 2 в качестве исходного соединения используют 3-гидроксипи

313

ридин. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта - метилового эфира (3-пиридилокси)пропокси фенокси -2,2 диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 4. Метиловый эфир (3-бромпропокси)фенокси -2,2- диметилпентановой кислоты и 3-гидро- ксипиридин используют в качестве исходных соединений вместд использованных в примере 2 метилового эфира (3-бромпропокси)фенокси -2,2-диметилгептановой кислоты и имидазола соответственно. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта - этилового эфира 2,2-диметил-5- п- 3-(3- пиpидилoкcи)пpoпoкcи фeнoкcиj пен- тановой кислоты в виде маслянистого вещества.

П р и м е р 5. Метиловый эфир 5-{п-(5-бромпентилокси)фенокси -2,2- диметилпентановой кислоты и 7-гидроксикумарин используют в качестве исходных соединений вместо использованных в примере 2 метилового эфира (3-бромпропокси) феноксиЬ2,2 диметилгептановой кислоты и имидазола соответственно. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением

целевого продукта - метилового эфира 35 диметилгексаноата, полученного по

5-{п- 5-(2-хлоренон-7-илокси)пентилок- си фенокси |-2,2-диметилпентановой ки- Т. пл. ЮО-ЮГС.

С 69,69; Н 7,10;

слоты.

Вычислено,

40

примеру 6, и добавляют к раствору при перемешивании 5 мл этанола, со держащего 1,42 г хлористоводородно кислоты. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшийся ос таток перекристаллизуют из смеси растворителей этанол/этилацетат, получая гидрохлорид этил-6- п- 4- - (1 -имидазолил) бутиламид фенокси - -2,2-диметилгексаноата. Т. пл. 131- .

CijHj.O,;

Найдено, %: Пример

С 69,46;н 7,10.

6. К 12 мл смеси толуола и N, N-диметилформамида (объемное соотношение 5:1) добавляют 20,4 г имидазола и 1,15 г этил- (4-хлорбутиламид)фенокси J-2,2- диметилгексаноата и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Затем слой метштенхлорида последовательно промывают насыщенным водньш раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пниженном давлении и полученные кристаллы перекристаллизхтот из этила- цетата, получая этил-6- п- 4-(1- имидазолил)бутиламид фенокси -2,2- диметилгексаноат. Т. пл. 110-112 С,

0

5

С 66,48; Н 8,00;

0

Вычислено, %; N 10,11.

С,,Н„КзО.

Найдено, %: С 66,32; Н 8,13; N 10,10.

Пример 7. 1,0г ЭТИЛ-.6- (1-имидазолил)бутиламидТфенок- ,2-диметилгексаноата, полученного в примере 3, перемешивают в растворе 10 мл метанола и 10 мл 1 N- водной гидроокиси натрия при iO C в течение 16 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси. Оставшуюся смесь промывают хлороформом и затем нейтрализуют 10 мл 1 N-водным раствором соляной кислоты. Кристаллический осадок собирают фильтрацией и перекристаллизуют из 2-пропанаола, получая 6- п- 4-(1-имидазолил)бутиламид фенок- си 1,-2,2-диметилгексановую кислоту, белые кристаллы. Т. пл. 149,5- 150,5 С.

Вычислено, N 10,84.

С,,,Н.,5НзО«

Найдено, % N 10,87.

Пример 8. В 100 мл этанола растворяют 10,0 г этил-6- п- 4-(1- имидазолил)бутш1амид фенокси J-,2С 65,10; Н 7,54;

С 64,97; Н 7,77;

0

5

0

примеру 6, и добавляют к раствору при перемешивании 5 мл этанола, со-, держащего 1,42 г хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшийся остаток перекристаллизуют из смеси растворителей этанол/этилацетат, получая гидрохлорид этил-6- п- 4- - (1 -имидазолил) бутиламид фенокси - -2,2-диметилгексаноата. Т. пл. 131- .

Вычислено, %: С 61,12; Н 7,58; N 9,30; С1 7,84.

C,,H .

Найдено, %: С 61,01; Н 7,75; N 9,29; С1 7,97.

Пример 9.

55

СНэ

«CVcH 5- V o(cH,4- -cooc H.-Hci

СНз

10

15

20

К 85 мл этилацетата, содержащего 1,5 г хлористого водорода, добавляют 17 г этил-6- п- 5-(1-имидазолил) пентилокси фенокси|-2,2-диметилгек- саноата. После растворения при нагревании раствор охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают. Осадок перекристаллизовывают из этилацетата, получают 15,9 г этил-6-{п-t5- -(1-имидазолил)пентилокси фенокси)- 2,2-диметилгексаноат гидрохлорид. Т. Ш1. 121-123 С.

Вычислено, %: С 63,63; Н 8,23; N 6,18- С1 7,83

См Z3TN,0,C1

Найдено, %: С 63,59; Н 8,24; N 6,18; С1 8,04

ЯМР-спектр (CDC1,, внутренний стандарт ТМС), сГ ; 1,16 (6Н, с); 1,20 (ЗН, т); 3,88 (4Н, т); 4,08 (2Н, к); 4,36 (2Н, т); 6,76 (4Н, с); 9,72 (1Н, с).

Фармакологическое действие предлагаемых соединений.

Литвдопонижающая активность.

Рацион питания, содержащий 1,5% холестерина и 0,5% желчной кислоты, дают крысам-самцам породы Spragul Dauley четырехнедельного возраста в течение 7 дней. Суспензию предлагаемого соединения в 0,5%-ном , водном растворе метилцеллюлозы вво- дят ежедневно орально через катетер в течение 4 дней. После лишения возможности двигаться в течение ночи под 35 эфирной анестезией собирают кровь для определения количества общего ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществляют

25

30

с помощью прибора Агрегометр (выпускаемого фирмой Пэйтон Ко).

В таблице приведены данные липи- допонижающей активности и ингибирую- щей агрегирование тромбоцитов активности предлагаемых соединений.

Формула изобретения

Способ получения феноксисоединений общей формулы

2 G-lCH lj,- В -(Q-0(CH2)m- С- COORi

k

где В - атом кислорода или группа

-CONH-;

G - имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроменилокси- группа;

R,-r водород или С,-С 5 алкил; R J и R одинаковы или различны,

С,-С,- алкил;

пит- целое число от 1 до 5, или их солей, отличающий- с я тем, что соединение общей формулы

G - М, где М - атом водорода или щелочного

металла;

G - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с галогени дом общей формулы

RO

по методике, описанной Schettler G. 40 X (CH2)j ) 0(CH2V-C-COORi

с помощью прибора Агрегометр (выпускаемого фирмой Пэйтон Ко).

В таблице приведены данные липи- допонижающей активности и ингибирую- щей агрегирование тромбоцитов активности предлагаемых соединений.

Формула изобретения

Способ получения феноксисоединений общей формулы

2 G-lCH lj,- В -(Q-0(CH2)m- С- COORi

k

где В - атом кислорода или группа

-CONH-;

G - имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроменилокси- группа;

R,-r водород или С,-С 5 алкил; R J и R одинаковы или различны,

С,-С,- алкил;

пит- целое число от 1 до 5, или их солей, отличающий- с я тем, что соединение общей формулы

G - М, где М - атом водорода или щелочного

металла;

G - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с галогени- дом общей формулы

RO

V, (Hussel Arbets med Sozielmed. Pra ventwed, 10,25, 19751 и no методике, описанной Iskikawa et al. (Lipids, V. 11, 628, 1976) соответственно.

Активность в отношении блокирова- ния агрегирования тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получают из венозной крови белых японских кроликов. Тром- боцитоагрегирующую активность измеряют по методике Born G.V. R. (Nature 194, 927, 1962), а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения в случае агрегирования тромбоцитов, вызывае- могоарахидоновой .ислотой (конечная концентрация П,2 ммоль), определяют

«3

где X - атом галогена; В, R, R, R,,jm и n - имеют указанные значения, или в случае необходимости гидролизуют полученный целевой продукт и вьще- ляют его в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам: 24.06.83 при G-и шдaзoлшI, R, водород, G,-С,-алкил, Rг-С ,-0,-алкил

n - целое число от 1 до 5, m - целое

число от 1 до 5.

I. N N-lCHz lsO- Q -OlCHi sC-COOC H

Ш.

сн

ш

Примечание : Т-триглицериды; chol -холестерин; (перорально крысе) соединения, полученного в примере 6, менее 2 мг/кг.

100 60 1,5 6,3 100

мкМоль

100

73 1,9 11,0 100

мкМоль