Способ получения @ -арилалкановых кислот Советский патент 1990 года по МПК C07C57/30 

Изобретение касается нового способа получения оЈ -арилалкановых кислот общей Формулы

Кг-сн-соои

. -и,

где Аг - метоксинафтил, возможно замещенный бромом; R - . - алкил, представляющих большой класс соединений, большинство которых используются как противовоспалительные и болеутоляющие средства.

Целью изобретения является проведение процесса стереоселективно. (

Примеры 1 -11 иллюстрируют получение исходных соединений.

Пример 1. Катализация 2- -бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- -1-она с 2(В), 3(И)-дигидрокси-слож- ным диметиловым эфиром L (+)-бутанди кислоты - диметилтартратом.

Смесь 2-бром-1-(6-метокси-2-наф- тил)-пропан-1-она (1,465; 0,005 моль), L (+)-диметилтартрата (7,5 г), три-1 метсжсиметана (2,5 rj 0,236 моль) и трифторметансулъфокилоты (0,075 г; 0,0005 моль) вьщерживают, перемешивая, при 50°С в течение 60 ч. Реагирующую смесь выливают в J 0%-ный водный раствор углекислого натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия. Испарение раст- водителя под сниженным давлением дает сырье, которое очишают хроматографией в колонне (силикагелъ, растворитель для элюирования гексина: диэти- ловый эфир 8:2).

Получают смесь двух диастереоизо- меров 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси- -2-нафтйп)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R) сложного диметилового эфира (1) и (2)

сл

4

S

|

о

дикарбоновой кислоты (0,9 г ,

0,002 моль) в соотношении (1):(2)1:1

(определено н-ЯМР 200 МГц).

Диастереоизомер 1. (PRS).

4Н-ЯМР (200 МГц, СВС13-тетраметил- силан) 8 , ч./тыс.:1,68 (d, 3H,J 7,5 Гц) 3,54 (s, 3H H 3,90 (s, 3H)J 4,08 (s, 3HX 4,48 (q, H, J 7,5 Гц); 4,94 (2H, ABq, i-5 26,8,J 7,2 Гц) 7,1-8,0 (6H, ароматические протоны).

Диастереоизомер 2 (RRR).

4В-ЯМР (2.00 МГц, CDClj-тетраме- тилсилан) 8 , ч./тыс. :; I ,64 (d, ЗН, J 7,5 Гц)-, 3,58 (s, ЗН); 3,89 (s, ЗН); 4,08 (s, ЗН); 4,50 (q, 1H, J 7,5 Гц); 4,89 (2Н, ABq, И 36,3. J 6,3 Гц); 7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны).

Пример 2. Приготовление диа- стереомерной смеси 2-(1-бромэтил)- -2-(6-метокси-2 нафтил)-1,3-диоксо- лан-4(R), 5(R) дикарбоновой кислоты в соотношении 1:1

&

н

р-соон

СН-СН3

Igp ir

СН3-0

Смесь двух диастереоизомеров 2- -(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил -1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-диэтило- вого эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты (21,18 г| 0,014 моль) в соотношении (3):(4)1:1, едкого натра (3,52 г, 0,088 моль), диметоксиэтана (35 мл) и воды (35 мл) выдерживают, перемешивая, при комнатной температуре в течение 2 -ч. Реагирующую смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют хлористым водородом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия, Испарение растворителя при уменьшенном давлении ает два диастереоизомера 2-(1-бром- этил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1 ,3- -(диоксолан) -4 (R) , 5 (В.) -дикарбоновой кислоты (5) и (6) (16 г 0,0367 молъ выход 85,5%) в соотношении (5)г(6) 1:1 (определено 1Н-ЯМР 200 МГц) .

Образец, полученный этерификацией в диэтиловом эфире с диазометаном.

0

5

0

5

0

5

0

5

дает смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-1 ,З-диоксолан-4(R) , 5(Р)-диме- тилового эфира (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (J):(2)J:1 (определенные FPLC и Н-ЯМР 200 МГц). Препаративная тонкослойная хроматография (ПХ) .

Пример 3. Приготовление 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-i,З-диоксолан-4(R), 5(R)-диме- тилового эфира дикарбоновой кислоты.

Смесь 2-хлор-1-(6-метокси-2-наф- тил) -пропан-1 -она (} 2,4 г , 0,05 моль). 2(Р), 3(Р)-диметилового эфира диок- сибута щикислоты (75 г) и триметокси- метана (25 г} 0,236 моль) постепенно нагревают до 50°С. В раствор добавляют трифторметансульфоксилоту (2,4 г , 0,016 моль). Реагирующую- смесь выдерживают под действием азота при 50 С в течение 45 ч, затем ее обрабатывают.

Очистка полученного сырья (19,2 г) хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эфир 6:4) дает смесь диастереоизомеров (7) и (8) (5,6 г) в соотношении (7):(8) 52:48 (определено HPLC).

Диастереоизомер 7 (RRS).

И-ЯМР (200 МГц, СВС1э-тетраметил- силан) Ј , ч./тыс.: 1,49 (d, ЗН, 6,65 Гц); 3,48 (з, ЗН); 3,85(s,3H), 3,89 (s, ЗН); 4,41 (q, 1H,J 6,65Гц) 5 4,95 (ABq,.2H,- J 6 Гц); 7,1-8,0 (6H, ароматические протоны),

Диастереоизомер 8 (FRP).

Н-ЯМР (200МГц, CDC1}-тетраметил- силан), S , ч./тыс.: 1,47 (d, ЗН, J 6,65 Гц) 3,53 (s,3H)i 3,83 (s,3H)t 3,89 (s,3H)} 4,44 (q,lH, ,65 Гц), 4, 92 (ABq, 2H, Гц) , 7,1 -8, О (6Н, ароматические протоны),

Пример 4. Приготовление 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-наФтил)- -15З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты.

Следуя последовательности, описанной в примере 2, начиная со смеси двух диастереоизомеров 2-(1-хлорэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R) , 5(К)диметилового эфира дикарбоновой кислоты (38,4 г4,0,094 моль) в соотношении (7) :(8) 1:1, определено НПХ) получают смесь двух диастереоизомеров (9) и (10)(32,5 г 0,085 моль;1 выход 90%) в соотношении (9):(10У 1:1.

515

Лиастереоизомерное соотношение определяют НПХ-анализом, проведенным

на полученном образце путем этерифи- кации с диазометаном.

Диастереоизомер 9.

4 Н-ЯМР (СВС1э тетраметилсилан) 0 , ч./тыс.: 1,44 (d, ЗН, J 6,85 Гц), 4,42 (q, 1H, J 6,85 Гц); 4,88 (ABq, 2Н, J 6 Гц) 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны); 9,0 (s, 2H).

Диастереоизомер 10.

Н-ЯМР (CDClj-гетраметилсилан) Ь f ч./тыс.: 1,44 (d, ЗН, J 6,85 Гц); 4,2fq, 1H, J 6,85 Гц), 4,82 (ABq, 2Н, J 6,7 Гц), 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны)} 9,0 (s, 2H).

Пример 5. Приготовление 2-(1-бромэтил)-2- 5-бром-6 -метокси-2- -нафтил)-, З-диоксолан-4 (RI, 5(Д)-диэти- левого эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор брома (13,42 г;0,084 моль) в четыреххлористом углероде добавляют по каплям в течение 1 ч в раствор двух диастереоизомеров 2-(1-бром- этил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R), 5 (Р.)-диэтилового эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты в соотношении (3) : (4) 1:1 (39,48 г , 0,082 моль) в четыреххлористом углероде (457 мл), выдерживают, перемешивая, при 0°С и в инертной атмосфере . Реагируюшую смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч, затем ее выливают в хорошо перемешанный 10%- ный водный раствор карбоната натрия (500 мл). Отделяют органическую фазу, промывают ее водой ( мл) и просушивают сульфатом натрия. Испарение растворителя под уменьшенным давлением дает диастереоизомерную смесь 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси- -2-наФтил)-1,3,диоксолан-4(R)-диэтило вого эфира (11) и (12) дикарбоновой кислоты (43,6 г; чистота 98%) в соот- ношении (11): (12) 1:1 (определено HPLC).

Пример 6. Приготовление ди- астереоизомерной смеси 2-(1-бромэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксо- лан-4(Р.), 5(R)-N,N,N ,N -aMHfla тетра- этила дикарбоновой кислоты

(CH3CH2)2NCO . „Н

с-с

| Рсожсн2сн3)2

V°

I Р U f U I t.ri (.rl-j

l6O Br CH-jO 4

Смесь двух диастереоизомеров 2- -(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)

0

5

1

0

5 .с

5

0

5

0

0

67 «

-1,З-диоксолан-4(R), 5(К)-диметило- вый эфир (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (1):(2) 1:1 (12,5 моль), приготовленная способом. описанным в примере 1, диэтиламина (27,5 мл) и воды (20 мл) выдерживают, перемешивая, при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворители удаляют при комнатной температуре при уменьпшнном давлении и к остатку добавляют диэтиловьтй эфир (50 мл) . Осадок профильтровывают и высушивают в вакууме. Получают диастереоизомерную смесь 2-0-бромэтил)-2-(6-мето- кси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(P)-N,N,N ,N -амида тетраэтила (13) ,и (14) дикарбоновой кислоты (11 моль1, выход 88%) в соотношении (13):(14) 1:1 (определено Н-ЯМР 200 МГц),

Пример 7. Приготовление ди- астереоизомерной смеси 2-(1-ацетокси- эфир)-2-(5-бром-6-метокси-2-наФтил)- -1,З-диоксолан-4(R), 5 (R )-диметилово- го эфира дикарбоновой кислоты.

2-Ацетокси-1,1 диметокси-I-(5-бром- -6-метокси-2-наФтил)-пропан (1,22 г; 3,46 ммоль) добавляют под действием аргона к раствору, полученному нагреванием при 65°С смеси 2(R), 3(К)-диме- тилового эфира диоксиэтандикарбоно- вой кислоты (20 г), тионилхлорида (1 мл-) и метансульфокислоты (0,03 г). Реагирующую смесь подогревают при 95°С в течение 30 мин, затем выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют в дихлорметане. Комбинированные огранические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия, профильтровывают и концентрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (си- ликагель, растворитель для элюиро- вания дихлорметана:гексан 9:1) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-ацето- ксиэтил-2-(5-бром-6-метокси-2-наФ- тил) -1, З-диоксолан-4(R) , 5(Р)-диме- тилового эфира (15) и (16) дикарбоновой кислоты (0,7 г«, 1,37 мкмолъ; выход 40%) в соотношении (15):(16) 65:35 (определено Н-ЯМР и НПХ). Кристаллизация метанола дает диастереоизомерную смесь в соотношении (15):(16) 95:5.

Диастереоизомер 15 (основной).

Н-ЯКР (90 МГц, CDG13-тетраметил- 1силан) S , ч./тыс.: 1,28 (ЗН, d, J 6 Гц); 1,93 (ЗН, s); 3,47 (3H,s)k, 3,87 (3H,s)i 4,00 (3H, 4,96 (2H, ABq, J 12,35; J 5,4 Гц); 5,38

(1Н, q, J 6 Гц), 7,23-7,30 (5H, ароматические протоны).

Диастереоизомер 16(второстепенный).

Н-ЯМР (90 МГц, CDClj-тетраметил силан) $ , ч./тыс.: 1,23 (ЗН, d, J 6 Гц Ь 2,05 (3H,s) 3,60 (3H,s) 3,87 (ЗН, s); 4,00 (3H,s); 4,90 (2Н, ABq, J 22,96, J 7 Гц) 5,38 (1H, q, J 6 Ги); 7,23-8,30 (5H, аромати- ческие протоны).

Пример 8. Приготовление диа- стереоизомерной смеси 2-0-ацетокси- этил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1, 3- -диксолан-4(К), 5(Е)-диметилового рфира дикаобоновой кислоты.

2-Ацетокси-1,1-диметокси-1-(Ь-ме- токси-2-нафтил)-пропан (23,5 г , 73,8 ммоль) добавляют под действием аргона в раствор, полученный нагрева- нием при 65 С смеси 2(R), 3 (РО-дигид- роксидиметипового эфира этандикарбо- новой кислоты (150 г), тионилхлори- да (15,6 мл) и метансульфокислоты (0,8 г} 7,4 ммолъ). Реагирующую смесь нагревают при 95 С в течение 30 мин, затем ее выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органческие экстракты промывают водок, высу- иивают сульфатом натрия, профильтровывают и концентрируют в вакууме.

Очишение остатка хроматографией в- колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана: гексан 7:3) дает диастереоизомеоную смесь 2-П- -ацетоксиэтил)-2-(6-метокси-2-нэФтил}-1,3-диоксолан-4(К), 5(Е)-диметилово- го эфира (17). и (18) дикарбоновой кислоты (15 г; 34,7 ммоль, jвыход 47%) в соотношенииО 7) : (1 8) 64:36 (определено 1Н-ЯКР и HPLC).

Диастереоизомер 17 (основной).

Н-ЯМР (90МГц, СВС13-тетраметил- силан) о , ч./тыс.: 1,23 (ЗН, d, J 6 Гц) 1,95 (3H,s); 3,45 (3H,s); 3,83 (3H,s) s 3,88 (3H,s); 4,90 (2H, ABq, J 6,82, J 5,4 Гц); 5,33 (lH,q, J 6 FrOi 7,06-8,00 (6H, ароматичные протоны).

Диастереоизомер 18 (второстепенный) ,

ЧЬЯМР (90 МГц, CDC13 -тетраметил- силан) {) , ч./тыс.: 1,20 (ЗН , d, J 6 Гц); 2,00 (ЗН, s)i 3,57 (3H,s); 3,81 (3H,s)i 3,88 (3H,s)J 4,80 (2H, ABq, J 15,54, J 6,6 Гц), 5,33 (1H, q, J 6 Гц); 7,06-8,00 (6H, ароматические протоны).

Пример 9. Приготовление диа- стереоизомерной смеси 2-(1-гидрокси- этил)-2-(6-метокси -2 нафтил)-1 , оксолан-4(R), 5(К)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор диастереоизомерной смеси 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(6-метокси-2- -нафтил)-1,З-диоксолан-4(Е), 5(Р)- -диметилового эфира (17) и (18) дикарбоновой кислоты в соотношении (17): :(18) 1:1 (,33 г; 10 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в раствор едкого натра (4 г; 1000 ммоль) в воде (40 мл) . Реагирующую смесь держат при комнатной температуре в течение 24 ч; затем подкисляют концентрированным хлористым водородом и экстрагируют ДИЭтиповым эфиром. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия и профильтровывают. Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает диастереоизомерную смесь 2-(1-гидрок- сиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- -диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (3,26 г).

Полученное сырье добавляют в раствор метаносульфокислоты (0,086 г; 0,9 ммоль) в метаноле (300 мл). Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном (300 мл) и выливают в воду (100 мл). Органическую Фазу отделяют, промывают водой и 2%- ным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и профильтровывают. Сырье реакции, полученное испарением растворителя при уменьшенном давлении, кристаллизуется от метанола для получения диастереоизомерной смеси 2-(1-гидроксиэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диок со- лан-4(Ю, 5(К)-ДИ етилового эфира (19) и (20) джарбоновой кислоты (3 г 7,7 ммоль , выход 77%) в соотношении (19):(20) 56:44.

Диастереоизомер 1 9 (основной).

(Н-ЯМР (90 МГц, СБС13-тетраметил- силан) У , ч./тыс,: 1,06 (ЗН, d, J б Гц); 3,13 (1Н, d, J 7 Гц); 3,30 (3H,s), 3,83 3H,s); 3,90 (ЗН, s); 4,16 (IH.dq, JCH-CH 6 Гц, сн-ОЙ 5 Гц), 5,06 (2H, ABq, J 11,77, J - 4,2 Гц); 7,13-8,00 (6H, ароматические протоны).

Диастереоизомер 20 (второстепенный) .

Н-ЯМР (90 МГц, СВС1э-тетраметил- силан) 81 , ч./тыс.: 1,13 (ЗН, d} J 6 Гц)} 3,13 (1Н, d, J - 7,5 Гц) 3,56 (3H,s )| 3,82 (3H,s)i 3,90 (ЗН,в); 4,16 (IH.dq, JCH-CH - 6 Гц, JCH-OH 7,5 Гц); 4,97 (2H,ABq, J 2,94, J 1,5 Гц); 7,13-8,00 (6H, ароматические протоны).

Пример 10. Приготовление ди астереоизомерной смеси (4-ме- тилфенилсулъфонилокси)-этил -2-(6- -метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R), 5(R)-диметилового эфира ди- карбоновой кислоты.

Раствор 1,1-диметокси-2-(4-метил- фенилсульфонилокси)-1 -(6-метокси-2- -нафтил)-пропан (15 г$ 34,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляют по каплям под действием аргона в раствор, полученный нагреванием пр смеси 2(R),3(К)-дигидроксидиме- тилового эфира этандикарбоновой кис- лоты (75 г), хлорида тионила (7,5мл) и метансульфокислоты (0,37 г1, 3,8 ммоль). Реагирующую смесь нагревают при 125°С в течение 1 ч, в это время отгоняют 1,2-дихлорэтан. Затем реагирующую смесь выливают в J0%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия, про- фильтровывают и концентрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана: гексан 8:2) дает диастереоизомерную смесь -(4-метилфенилсулъфонилок си).-этил -2-(6-метокси-2-наФтил)-1 ,3 -диоксолан-4(R),5(R)-диметилового эфира (21) и (22) дикарбоновой кислоты (10,8 гJ 19,81 ммоль; выход 57%) в соотношении (21):(22) 40:6 (определено Н-ЯМР и НПХ).

Диастереоизомер 22 (основной).

1Н-ЯМР , ч./тыс.: 1,40 (ЗН, d, J 6 Гц)-, 2,30 (3H,s) 3,43 (3H,s); 3,81 (3H,s)j 3,90 (3H,s); 4,80 (2H, s), 4,90 (lH,q, J 6 Гц); 6,90- 7,80 (ЮН, ароматические протоны).

Диастереоизомер 21 (второстепенный) .

Н-ЯМР & , ч./тыс.: 1,37 (ЗН, d, J 6 Гц); 2,26 (2H,s)i 3,43 (3H,s)} 3,83 (3H,s), 4,76 (2H,s)i 4,90 (1H,

0

0 5 0 ,- 0 5

0

5

710

q, J 6 Гц) 6,90-7,80 (ЮН, ароматические протоны).

Дальнейшее очищение хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана: гексан 1:1) приводит к чистому основному диастереоизомеру 22.

Пример 11. ГГриготопление диастереоизомерной смеси 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил)--2-(6 метокси-2-- -нафтил)-,З-диоксолан-4(Р),5(К)-ди метилового эфира дикарбоновой кислоты.

Раствор 1,1-диметокси-2-метансулъ- фонилокси-1-(6-метокси-2-нафтпл)-про- пана (24 г; 68 ммоль) в 1 , 2-дихлорэтг - не (140-мл) добавляют по каплям под действием аргона в раствор, полученный при нагревании при 95°С смеси 2(R),3 №)-дигидроксидиметилового эфч- ра бутандикислоты (120 г), тионил- хлорида (12 мл) и метансульфокислоты (0,6 г; 7,4 ммоль), Реагирующую смесь нагревают при 125°С в течение 1 ч, за это время отгоняют 1,2-дихлорэчан. Затем реагирующую смесь выпивают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дтшорметаком. Составные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натрия, профильтровывают и концентрируют в вакууме.

Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюированкя дихлорметака; гексан 2:2) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-метансульфонилоксиэтил)- -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R),5CR)-диметилового эфира (23 и (24) дикарбоновой кислоты (20 гЈ 42,7 ммоль; выход 63%) в соотношении (23) : (24) 63:37 (определено Н-ЯМР и НПХ). Кристаллизация метанола дает диастереоизомерную смесь в соотношении 23 (RPS):24(RRR) 80:20.

Диастереоизомер 23 (RRS).

Н-Я№ (90 МГц, CDC13 -тетрамстил- силан) 8 , ч./тыс.: 1,38 (ЗН, d, J 6 Гц); 2,93 (3H,s); 3,37 (3H,s); 3,90 (3H,s)« 4,30 (1H, q, J 6 Гц); 5,03 (2H, ABq, J 5,09, J 4,2 Гц), 7,06-8,00 (6H, ароматические протоны)

Диастереоизомер 24 (PRR).

1Н-ЯМР (90 МГц, CDC1з-тетраметил- силан) 8 , ч./тыс.: 1,38 (ЗН, d, J 6 Гц), 2,93 (2F,s); 3,53 (3H,sV, 3,80 (3H,s), 3,90 (3H,s);, 4,80 (1H,

111

q, J 6 Гц)-, 4,97 (2H, ABq, J 11,9 J 6,3 Гц)1, 7,06-8,00 (6H, ароматические протоны).

Пример 12. Приготовление 2(Е)-гидрокси-3(Р)-Ј2-(6-метокси-2 -нафтил)-пропанол -диметилового эфира этан икарбоновой кислоты

СН5СООСЯ3

СН-СООН- СН-СН-ОН

соосн,

X

Н30

Раствор тетрафторбората серебра (2,4 rj 0,0123 моль) в 1,2-дихлор- этане (8 мл) добавляют в инертной атмосфере в течение 15 мин в раствор двух диастереоизомеров 7 и 8 (4,09 г, 0,01 моль, в соотношении 52:48) при перемешивании при 15°С. Реагирующую смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и профильтровывают. Раствор разбавляют дихлорметаном (60 мл), промывают водой ( мл) и высушивают сульфатом натрия.

Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает сырье, которое после очистки хроматографией в колонне (силикагель, -растворитель для э ирования н- гептана: диэтиловый эфир 2:8) приводит к смеси двух дИастереоизомерных эфиров А и В (2,9 г 0,0074 моль4, выход 74%) в соотношении А:В 52:48 (определено Н-ЯМР 200 МГц).

Диастереоизомер A(RRS).

Н-ЯМР (200 МГц, ( -тетраметил- силан) S , ч./тыс.: 1,62 (d, ЗН, J « 8 Гц); 3,22 (s,3H); 3,83 (s,3H)i 3,92 (s,3H), 3,21 (d,H,J 7,2 Гц); 3,95 (q, 1H, J 8 Гц) 4,68 (ld, 1H, JC-H-OH 7,2 Гц, JCH-OH 2,47 Гц); 5,37 (d,lH, J 2,47 Гц)1, 7,1-7,8 (6H, ароматический протон).

Диастереоизомер В (RRR).

Н-ЯУР (200 МГц, CDC13-тетраметил- силан) 8 , ч./тыс.: 1,66 (d, ЗН), J 9 nOi 3,58 (sf3H); 3,72 (s,3H)«, 3592 (s, 3H), 3,2.4 (d, lH, J 7,5 Гц)1, 3,97 (q, IH, J 8 Гц) 4,78 (dd, 1H, JCH-OH 7,6 Гц, JCH-CH Гц); 5,45 (d,lH, J 2,47 Гц)J 7,1-7,8 (6H, ароматический протон).

Пример 13. Приготовление 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты.

12

5

Смесь двух диастереоизомеров эфиров А и В (2,2 F; 5,64 моль1, в соотношении 52:48), приготовленных по примеру 12, 1,2 диметоксиэтана (22 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (22 мл) выдерживают при 95 С в течение 2 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и экстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия.

Основную водную фазу подкисляют концентрированным хлористым водородом и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натрия. Испарение растворения под уменьшенным давлением 0 Дает сырье 2-(6 метокси-2-нафтил)- -пропановой кислоты. Аналогически чистый образец получают после очистки хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования 5 гексана: диэтиловый эфир 7:3).

Ы.° 42,2° (С 1%, хлороформ).

Пример 14. Приготовление 2-(6-метокси-2-нафтил)-метилового эфира пропановой кислоты из диастере- оизомерной смеси 2-(1-метансульфони- локсиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,З-диоксолан-4(R),5(R)-диметило- вого эфира дикарбоновой кислоты в соотношении 80:20.

Диастереоизомерную смесь 2-(1-ме- 5 тансульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси- -2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)- -диметилового эфира (23) и (24) дикарбоновой кислоты в соотношении (23) : (24) 80:20 (1 г, 2,13 ммоль), метанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл) подогревают в запаяной трубке при. 150°С в течение 5 ч.Реагируюшую смесь охлаждают при комнатной температуре, ., разбавляют водой и экстрагируют ди- этиловым эфиром. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают, профильтровывают и концентрируют в вакууме.

Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования дихлорметана) дает

2(6-метокси-2-наФтил)-метиловый эфир пропановой кислоты (0,4 г, 1,64 ммоль , 55 выход 77%). Т.пл. 88°С.

WDO ,020 (С J%, хлороформ).

Н-ЯМР (200 МГц)-анализ, осуществляемый в CDClj с использованием реагента перемещения - европий (III)

0

0

50

1315

(энтаФторпропилгидроксимети- лен)-с6-камфоратэ , показал энантио- мерное соотношение S(+) : R(-) 80:2

Пример 15. Приготовление 2-(6-метокси-2-наФтил)-пропановой кислоты из диастереоизомерной смеси 2-(-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,З-диоксолан-4(R)55(R)-дикарбоновой

КИСЛОТЫ.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- -бромэтил) -2- (6-метокси-2-на Ьтил) - -1,З-диоксолан-4(R ), 5(R)-дикарбоновой кислоты (5) и (6) в соотношении (5):(6) 1:1 (12,75 г; 30 ммоль) и водного раствора (180 мл), приготовленного растворением (26,1 г) и KFtP04 (5,7 г) в воде (384 мл), нагревают при перемешивании при 100 С в течение 21 ч. Реагируюшую смесь ох- лаждают при комнатной температуре (рН 3,7), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэти- ловым эфиром ( мл). Комбинированные органические экстракты промы- вают водой и высушивают -сульфатом натрия. Испарение растворителя при уменьшеннном давлении дает сырье 2-(6-метокси 2-нафти)-пропановой кислоты, которое очищают хроматогра- фией в колонне (силикагель, растворитель для элтоирования гексана: диэти- ловый эфир 1:1),

Получают чистую кислоту (4,83 г; 21 ммоль выход 70%) с оптической чистотой 50% (энантиомерный избыток). Т.пл. 154-155°С.

НПХ анализ, проведенный известным способом (J.Pharm. Sci., 1979, 68,112) показал энантиомерное соотношение 75:25. Энантиомерное соотношение подтверждено Н-ЯМР (200 МГц)-анализом, способом, описанным в примере 14. . Пример 16. Приготовление 2-(6-метокси-2-наФтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-бромэтил)-2-(6-мето- кси-2-наФтил)-1 , З-диоксолан-4 (В.) ,5(R)- -N,N,N ,N -амида тетраэтила дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,З-диоксолан-4(R),5(B)-N,N,N ,Nf- -амида тетраэтила (13) и (14) дикарбоновой кислоты в соотношении (13): (14) 1:1 (1,07 г; 2 ммоль) и воды (4 мл) нагревают при перемешивании при 100°С в течение 16ч (кис1, лотная рН). После операций, описанных в примере 15, и очистки хромато67

14

граФией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования гексана: диэтиловый эфир 1:1) получают чистую 2(б-метокси-2-наФтил) -пролановую кислоту (0,124, 0,54 ммолъ , выход 7%) с оптической чистотой 40%. Т.пл. 55°С.

С°0 х +26,4° (С 1%. хлороформ)

Энантиомерное соотношение S(+):(P(-) 70: 30 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР-анализами способом, описанным в примере 15.

Пример 17. Приготовление 2-(б-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-хлорэтил)-2-(6-мето- кси-2-наФтил)-1,3-диоксилан-4(Ю,5(R -дикарбоновой кислоты.

Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 -хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,3-диоксолан-4(К),5(R)-дикарбоновой кислоты (9) и (10) в соотношении (9): (10) 1:1 (24 ммоль) и водного раствора (168 мл) (14,6 г) и КНаР04 (3,19 г) с рН 6,6онагревают при перемешивании при 98 С в течение 10 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,7), подкисляют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром ( мл). Органическую фазу экстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия ( мл). Комбинированные водные экстракты подкисляют до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (4х90 мл). Комбинированную органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Остаток (4,8 г): 1,2-диметокси- этан (72 мл) и концентрированная НС1 (36 мл), нагревают при перемешивании при 75°С в течение 2ч.

После обработки реагирующей смеси как в примере 16, и очистки хроматографией в колонне (силикагель, растворитель для элюирования: диэтиловый эфир 7:3) получают чистую 2-(6- -метокси-2-наФтил)-пропановую кислоту с оптической чистотой 48%.

Мв° +31,6° (С 1%, хлороформ).

Энантиомерное соотношение S(+) : :R(-) 74:26 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР анализами, проведенными по примеру 15.

Пример 18. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 -хлорэтил)-2-(6- -метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- -4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (9)

151

,и (10) в соотношении (9): (10) 1:1 (10 ммоль) и водного раствора (140мл КНгР04 (20 г) и гидроокиси натрия (1 г) с рН 4,9 кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 240 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 3,6) и обрабатывают способом, описанным в примере 17,

Получают чистую 2-(6-метокси-2- -наФтил)-пропановую кислоту с оптической чистотой 62%.

Vlij +40,9 (С 1% хлороформ

Энантиомерное соотношение S(+): :R(-) 81:19 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР анализами, проведенными как в примере 15.

Пример 19. Смесь двух диа- стереокзомеров 2-(1 -бромэтил)-2-(5 -бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксо лан-4(R),5(К)-дикарбоновой кислоты (25) и (26) в соотношении (25):(26) в S;i (2,52 г; 5 ммоль),, приготовленную по примеру 2, начиная с диасте- реоизомеров 11 и 12, и водного раство ра(70 мл) КНаР04 (Ю г) и гидроокиси Натрия (1,4 г) с рК 6 нагревают-при

90°С в течение 50 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,9) и обрабатывают по примеру 15.

Получают чистую 2-(5-бром-6-мето- Кси 2-нафтил)-пропановую кислоту (0S83 г, 2,7 ммоль , выход 54%) с оптической чистотой 70%. Т.пл.166-168 С

} +29,4°С (С 0,5%, хлороформ) .

Энантиомерное соотношение S(+): ;R(-) 85;15 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР-анализами по примеру 15.

Пример 20. Смеси двух диасте реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром- -6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- -4(R),5(Н)-дикарбоновой кислоты (25) и (26) в соотношении (25):(26) 1:1 (2,52 rj 5 ммоль) и.водного раствора (70 мл) г) и гидроокиси натрия (0,5 г) с рН 5,15 нагревают при 90°С в течение 52 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 4,40) и обрабатывают способом по примеру 3 5.

Получают чистую 2-(5-бром-6-мето кси 2 нафтил)-пропановую кислоту (0,72 г: 2933 ммольj выход 4,7%) с

оптической чистотой 170°С,

Т.пл.

4-28° (С 0,5%, хлороформ).

16

0

Энантиомерное соотношение S(+): :R(-) 84:16 подтверждено НПХ- и НЯМР-анализами, как в примере 15. Пример 21. Приготовление диастереоизомерной смеси 2(К)-гидро- Kcn-3(R)- 2-(6-метокси-2-нафтил) -пропаношЛ-диметилового эфира бутан-дик исло ты.

Раствор триэтиламина (4,45 г1, 0,044 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям при -10°С в течение 5 мин в смесь 2(R), 3№)-дигид- роксидиметилового эфира бутандикис- лоты (44,5 г, 0,25 моль) и дихлор- метана (90 мл). К полученной смеси добавляют по каплям при -10 С в течение 20 мин раствор 2-(6-метокси-2- -нафтил)-хлорид пропионила (5 г; 0,02 моль). Реагирующую смесь выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагируют с дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывают разбавленной во25 дои НС1 и высушивают сульфатом натрия. Испарение растворителя при уменьшенном давлении дает сырьевую диастере- оизомерную смесь 2(К)-гидрокси-3№)- (6-метокси-2-нафтил)-пропаноил1

30 -диметилового эфира (А) и (В) бутан- дикислоты (5,5 г) в соотношении (А): (В) 1:1 (определено Н-ЯМР).

Данные {Н-ЯМР (200 КГц) идентичны данным для диастереоизомеров А и

5

20

В в примере 12. 1

Кристаллизация метанола-, индуцированная чистым кристаллическим диа- стереоизомером А, дает чистый диа- стереоизомер A(RRS). Т.пл.77-79°С.

20

3

IX Г +73, 7° (С 1%, хлороформ).

Таким образом, предложенный способ позволяет получать стереоизоме- ры с более высоким содержанием одного из них, что способствует более простому их разделению.

Формула изобретения

Способ получения об -арилалкановых кислот общей Формулы

Аг-СН-СООН

I

д

где Аг - метоксинафтил, возможно замещенный бромом; R - С,(-С 4 -алкил,

путем перегруппировки кетелей в водной среде при повышенной температу17 -1574167J8

ре возможно в присутствии буфера,R иК2- одинаковые или различотличаюшийся тем, что,ные, каждый гидрокси-,

с целью проведения процесса стерео-С -С -алкокси или группа

селективно, в качестве кетелей исполь-ИССН СН}),

зуют соединение общей Формулы

- хлор или бром, или мегСтилсульфонилоксигруппа;

J С nатомы углерода, помеченные звеэх дочкой, находятся одновременно в

или S-конФигурации

Сп-Rи перегруппировку ведут в одну при 90-100°С, рН 3,6-5,9, а н

где Аг и R имеют указанные значе-Качестве буфера используют- кгНРО /

где АГ и 15 уКН(Р04 клн KH4P04/NaOH.

НИМ у

чс

H/f

Изобретение относится к получению α-арилалкановых кислот формулы AR-CH(R)-COOH, где AR - метоксинафтил, возможно замещенный бромом

R C₁-C₄-алкил, которые используются как противовоспалительные и болеутоляющие средства. Цель изобретения - проведение процесса стереоселективно. Получение ведут путем перегруппировки кеталей в водной среде в одну стадию при 90-100°С и RH 3,6-5,9 в присутствии буффера - K₂HPO₄/KH₂PO₄ или KH₂PO₄/NAOH. СПОСОБ ПОЗВОЛЯЕТ ПОЛУЧАТЬ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ С БОЛЕЕ ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ОДНОГО ИЗ НИХ, ЧТО СПОСОБСТВУЕТ БОЛЕЕ ПРОСТОМУ ИХ РАЗДЕЛЕНИЮ.