Изобретение относигся к способу получения новых химических соединений, кото« рые могут найти применение в медицине. Известен метод восстановительного алкилирования аминов формальдегидов в присутствии муравьиной кислоты при нагревании ll. Целью изобретения является разработ ка основанного на известной реакции способа получения новых производных пипери дина, обладающих фармакологической активностью. Цель достигается способом получения производных пиперидина обшей формулы Sv rfle.R и Rj независимо друг от друга оэ начают водород или низшую алкилгруппу или низшую алкоксигруппу, или хлор, фтор или бром, а К также обозначает пиклогек силгруппу или R и вместе означают гримегиленостаток или соответственно кондеггсированному бенэопышму копьпу 1,3-бу гадиениленоста ток; А - этиленгруппа и одновременно В метиленгруппа или А метиленгруп- па и одновременно В - этилеигруппа, причем, однако, R не должен быть водородом, если А эгилеигруппа и В - мети-ленгруппа, или их солей с неорганическими и органическими кислотами. Способ заключается в том, что соединение общей формулы С я / с-в где R, R2 Л и В имеют указанные выше значения, подвергают.взаимодейсгвию с формальдегидом в муравьиной кислоте при температуре 70.100 С. Целевой продукт выделяют или перево дят в кислотно-аддитивную соль взаимо- действием с неорганическими или органи ческими кислотами. Формальдегид, используемый в реак1хии применяют предпочтительно в виде 40%нОго раствора. Пример 1. 1ОО г 4(5,6-диме тил«2-6енэ офуранил )няиперидина раство«ряют в 50 мл муравьиной кислоты и к этому раствору прибавляют по каплям при перемешивании 6 мл водного , рабтвора формальдегида. Реакдионную смесь нагревают В ч при 95-10О°С и после этого перемешивают в течение 15ч при комнатной температуре. Затем подкис шют раствор до сильно кислой реакции прибавлением 10 мл концентрированной соляной кислоты и растворитель упаривают в вакууме. Остаток от упаривания растворяют в 100 мл воды, неосновные вещества экстрагируют толуолом, водную фазу доводят до рН 12 приливанием 10% ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют трижды, используя по 300 мл хлороформа. Органические фазы . объединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток .от упари вания хроматографируют на 500 г окиси алюминия (активность-11 , нейтральная). Первая фракция, алюированная при помощи 500 мл метиленхлорида, согласно дан ным тонкослойного анализа является неоднородной и ее больше не перерабатывают. Вторая фракция, элюированная при по мощи 500 мл метиленхлорида, представляет собой чнртый 1- летиЛ-4-(5,6 диметил-2-бензофуранял)- нперидин. Соединение плавится после перекристаллизации из циклогексана при 122-124 С. Гидрохлорид, приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в эти ацетате, перекрисгаплизовыЕ аюг из этилацетата, Темйература плавления его . Аналогично, исходя из 10,0 г 4-(5,7-диметил-2 бензофуранил )пиперидина получают 1-метил-4(5,7-диметил-2-бен3офуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл, 210-212 С, а из 10,5 г 4-(5,6-триметилен-2 бензофуранил)-пиперидина 1°-метил-4(5,6-тpимeтилeн 2-бeнзoфypa- нил)-пипepиДин и его гидрохлорид, т.пл. , Исходные вещества можно получить следующим образом, а) 58,5 г 4,5« иметилсалицилового альдегида, 54,0 г 4.(хлорметил)41иперй дин- идрохлорида, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калия нагревают в50Омл диметилформймида при перемешивании в течение 20 ч до ISO-lTO c. После этого отсасывают реакционную смесь на нугчфильтре и остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлоро(юрма. Обье«диненные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматогра.фируют на 2000 г окиси алюминия (актив ность II, нейтральная). Первая фракция, элюированийя при помощи 2,8 мл мети- ленхлорида, представляет собой 4-(5,6-. -диметил-2-бенз офура ни л) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллиза ции из гексана при 168-.. Изготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в метилацетате гидро- хлорид плавится после перекристаллизации из этилацетата при 278-280 С, Аналогично из 58,5 г 3,5-диметилса- лицилового альдегида получают 4-.(5,7-диметил-2 бензофуранил)41иридин, т.пл.. 1О7-109°С, т.пл. гидрохлорида , и из 62,8 г 4,5(триметилен)-силициловО го альдегида (6-оксн-5 индаикарбоксаль« дегида - 4-(5,6-триметилен-2-бензофура- нил)--пириди 1, т.пл. 90-92 С, б) Аналогично примеру 26 получают, исходя из 21,3 г 4-(5,6-йиметил 2 бензофуранил)пиридина, 4-.(5,в« иметил-2-бензофуранил)пиперидин и его гидрохло- РИД, т.пл. 230-233 С (из смеси метанолэтилацетат в качестве гидрата), и.з 21,3г 4-(5,7-диметил-2 бенз офуранил )-пиридина4-(5,7-диметил. офуранил )-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 216 С, и из 22,5 г 4-.(5,6-.триметилен-2- бензофуранил)--пиридина 4-(5,6-гриметилвн 2 -бензофуранил)-пиперидин и его гидрохло- РИД, т.пл. 229-23О°С, Пример 2. Аналогично примеру 1 получают, прИмен51я 9,4 г 4-.(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидина, 1 метил- -4-(5-метил-2 ензофуранил)-пиперидин, т.пл. 88-90 С {из гексана ), и его гидрохлорид, т.пл. 180-189 С, и, используя 9,4г 4-{6-метил-2 бенз офуранил )-пиперидина, 1-метил-4-( 6-метил 2-бензофуранил )иперидин и его гидрохлорид, т.пл, 222 С. Исходные продукты можно получить следующим образом, а) 173,8 г 4-метилсалицилальдегида, 210 г 4 хлорметил-пиридиннгидрохлорида, 620 г карбоната калия и t г йодида калия нагревают в 1000 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20ч до 80-90 С, После этого отсасывают 5,6 раствор на нутчфилыре, огфяльгроваи ный магериал упаривают в вакууме с 500 мл димегилформамида и остаток ог упаривания расгворяюг в 1 л хлорофор ма. Органическую фазу промывают С1Еача па 1 д 1 н. раствора едкого награ, а за« тем 1 л воды, сушаг сульфагом нагрия, огсасываюг на нугчфильгре и упаривают. Оставшееся масло представляет собой смесь 2 {4 пиридил)-м.етокси}« 5- гетил бензальдегида и 4-(5-.метил-.2-бензофура нил)-пиридина, которую перегоняют в вы соком вакууме. Перегоняющуюся при температуре 170-190°С и давлении ОД мм рт.ст. фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве мети- ленхлорида и хрома тографируют на 3 кг окиси алюминия (активность 1Г, нейтраль ная). Первая фракция, элюированная 4 л метилёнхлорида, представляет собой 4(5- 4етил-2-бензофуранил)-пйридин. Соединение плавится после перекристаллизации из пентана при 16О-162 С. Аналогично применяя 173,8 г 4-метилсалицилальдегида, получают 4-(6-метил-2-6еизофуранил )Ч1иридин. б) 20 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пйридина растворяют в 35О мл этанола и гидрируют в присутствии 1 эквивалента хлористого водорода и 4 г палладиниро- ванного угля (5%-ного) при температуре 7О-8О С и при исходном давлении 8О бар. За 16 ч поглощается теоретическое количество водорода. Гидрирование прекра шают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакуме. Остаток растворяют в 500 мл 10%-«ого вошюго раствора метансуль дановой кислоты и кис лый раствор экстрагируют эфиром. После этого подщелачивают водный раствор до рН 12 прибавлением 30%-«ого раствора едкого натра и экстрагируют при помощи 1 л хлороформа. Хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упа ривают, Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при температуре 120 - 125 С и давлении 0,1 мм рт.ст. Фракция представляет собой 4-(5-метил-2-бензо- фуранил).-пиперидин, который после перекристаллизации из пентана плавится при 51-53. С. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода ь этилацетате гидрохлорид плавится при 158-161° С. Аналогично, применяя 2О г 4-( тил-2- нзофуранил)-пиридина, получают 3 4- {б-ч летил 5 бенэофура нл)«.п терид 1 I его пшрохлорнд, т.пл. 220 С. р н м е р 3. Аналогично примеру П 1, применяя 10,1 г 4-(Б мегокс 2-бе1г-эофуранип)пиперидина, получают 1 могнл .4 -{5 мегокси 2-бе113офу ранил )-.пиперидни, т.пл. 68 С (из гексала) и его гидрохлс. РИД, г.пл, 282-284°с. Исходное вещество можно пол5чигь следующим образом. а) 65,6 г 5-мегоксксалицнлового аль дегпда, 74 г 4-(хлормегил)пиридин«.гидро хлорида, 280 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 800 мл диме тилформамида в течение 20 ч до 100 С. После этого отсасывают раствор на нутч фильтре и отфильтрованный материал промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают сна чала 500 мл 2 н. раствора едкого натра, а затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся 4-.(5-метокси-2.-бензофуранил)-ч1иридкн плавится после перекристаллизации из этилацетата при 123 С. Пригртовленный при помощи раствора хлористого во дорода в этилацегате гидрохлорид пере-кристаллизовывают иэ этилацетата, и он плавится тогда при 22ЙС. б) 11 г 4-(5-метокси 2-бе юофуранил)-пиридина растворяют в 240 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г катализатора-родия-угля (5%-иого) при температуре 40-50 С и исходном давлении 4 бар. За 90 ч погдодается 3,3 я водорода. Затем гидрирование прекращают, ка тилазитор от4 ильтровывают н фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подперга« юг фракционированной перегонке п высо ком вакууме. Перегоняющаяся npif ратуре 120-128 С и давлении 0,10 мм рт.ст. (эакцня представляет собой 4-(5-метокси-2-бенэофуранил)-Пиперидин. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавится после перекристаллп- зации из ацетона при 22О-222 С. Пример 4. Аналогично примеру 1, применяя 10,3 г 4-(5-хлор-2...бенз{ фуранил)-яиперидина, получают 1-метил-4-(5-хлор6ензофураиил)-пиперидин, т.пя, 107с (из гексана) и его гйдрохлорид, т.пл. , и используя 12,2 г 4-(4 « бром-2-бензОфуранил).липеридина, - 1-метил-4-(5-бром-2-6ензофу ранил )-пнпе- 651 рйдин, г.пл. 116-119 С, и его гидрохло РИД, т.пл. . Исходные продукты можно получить следующим образом. а) 210 г 5 ослорсалииилового альдеги. да, 2Р.О г 4(хлормегил)-пиридиН гидро хлорида, 750 г карбоната калия и 3,3 г йодида калия нагревают в 2 л диметнл формамида при перемешивании в течение 20 ч до 80 С. После этого отсасывают раствор на нутчфильтре и остаток на фильт: ре промывают дополнительно при помощи 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упари- вания растворяют в 1 л хлороформа. Ор ганическую фазу промывают сначала 2 н. раствором едкого натра {2x1 л) и затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильт ругот и упаривают. Оставшийся сырой l|.(4- -пиридил)-метокси -5-хлорбензапьдегид перерабатывают дальше без очистки. б) 272 г 2«.(4- иридил)-метокси «5-. |-xлopбeнзaльдeГидa нагревают ЗО мин в атмосфере азота до . После охлаждения остато с растворяют в не большом количестве метияенхлорида и хро« матографируют на 2 кг окиск алюминия (активность 11, нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-хлор.2-бенз-з фуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этанола 132- 133 С. Приготовленный из него при помошн раствора хлористого водорода в атилацетате гидрохлорид плавится после перекристаллизации из этилацетага при 265С. в) Аналогично п. а, применяя 269 г 5-6ромсалицилового альдегида, получают сырой 2-(4-пиридил)-метокси2 5-бромсалицилальдегид, а затем исходя из 32О г этого сырого продукта, аналогично п.б получают 4-.(5-бром-2-бензофуранил)-пиридин, т.пл. 156-158 С. г) Аналогично примеру 26, применяя 22,0 г 4-.(5-хлор-2-бензофуранил)-лиридина, получают 4-(5-хлор-2-бензофуранил -липеридин, т.пл. 77-78°С (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 252-254 0 (из этилацетата), а, используя 26,3 г 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина « 4-(5-. -бром-2 бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорйд, т.пл. 268°С. Пример 5. Аналогично примеру 1, исходя из 11,0 г 4-| нафто(2,1-Ь)фураН-2-ил -липеридина, получают 1-метил-4-| нафто (2,1 Ь )фуран 2-ип -пиперидин, 3-8 т.пл. С (из гекслна) и его гидрохлорнд, т.пл. 243 С. Исходное вещество получают следующим образом. а) 83,4 г 3-оксинафтальдегида, 79,3г 4-(хлорметил)- тиридиН Гидрохлорида, ЗОО г карбоната калия и 2,5 г йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч до 100 С. После этого отсасывают раст- вор на нутчфильтре и остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от выпаривания раство ряют в 1 л хлороформа Г Органическую фазу промывают сначала 2 н. раствором ед когонатра (2X1 л) и затем 1 л воды, сущат сульфатом натрия, фильтруют и упа- ривают. Оставшийся сырой 2-(4-пиридил) метокси - 1-.нафтальдегид перерабатывают дальше без очистки. б) 93,О г 2 {4-пиpид fл)-мeтoкcи «.1-нафтальдегида нагревают 30 мин в ;атмосфере азота до . После охлажд д остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, длюированная 3 л метиленхлорида, пред- собой 4-Гнафто(2,1-Ь)фуран-2-илЗ-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этилацетата при 137-139 С. Приготовленный из него при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавится после перекристаллизации из этилацетата при 295 300С. в) Аналогично примеру 26, применяя 11,75 г 4-(нафто(2,)фуран 2 ил V , -пиридина, получают 4-.нафто(2,1 о)фуран-2-илЗ-пипериДин и его гидрохлорид, т,Ш1. 225 С (из этилацетата). Пример 6. Аналогично примеру 1, используя 12,35 г 4-(5 иклогексип« -2-бензофуранил )-Пйперидина, получают 1 метил-4(5-циклогексил 2-бензофу ранил )-пиперидин, т.пл. 89-90 С (из гексана К и его гидрохлорид, т.пл. 238 24О С (из этилацетата). Исходный продукт получают следующим образом. а) К раствору 56 г 1-метиЛ 4-(5- - бром-2-бенэофуранил)-41иридина (ср. при мер 46) в 300 мл диэтилового эфира при« бавляют по каплям в течение 30 мин при - 48О мл 1,35 н. раствора н |-бутиллктия в абсолютном диэтиловом эфи- ре. Во время прибавления температуру рв.г
акции поддерживают внешним охлаждением в интервале от - 5 до . Затем прикапывают в течение 30 мин раствор 85 мл циклогексанона в 100 мл абсолютного диэгилового эфира, причем температуру
реакции поддерживают внешним охлажденн ем в интервале от О до 5 С. Лалее реакционный раствор перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего при перемешивании выливают его на ЗОО мл льда. Водную фазу экстрагируют трижды, используя по 500 мл этилацета- та. Объединенные органические экстракты сушат суль4йтом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. После этого доводят водный раствор до рИ 12 прибавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют 1000 мл хлороформа. Рас вор хлороформа сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают, причем получают сырой .-(1-оксициклогексил) -2-бенэофуранилЗ-пиридин.
б)2О г сырого 4-.5-{1-оксицикло-. гексил)-2-бензофураиип1-пиридина кипян
тят в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл соляной кислоты в течение 48 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной темпе- ратуры и выпаривают в вакууме. Остаток от упаривания суспендируют в lOOO мл хлороформа и промывают 2 н. раствора едкого натра. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, причем получают сырой 5-.(2-циклогексенил )-2-€енэофуранил -.пиридин.
в)Сырой продукт согласно п. б) гидрируют по примеру 26, причем образуется 4-(5-циклогексил-2-бенэофуранил)-пиперидин, который очищают путем перевода
в гидрохлорид и перекристаллизацией последнего из этилапетата, т.пл. 223с.
Пример 7. Аналогйгчно примеру 1 получают из 8,8 г 3-{2-бензофуранил)« липеридина 1- летил-3-{2-бе«зофуранил)- -пиперидин, т.кип. 108-110°С/0,О9 мм рт.ст. и из него гидрохлорид, т.пл. 193195 С (из этилацетата).
Используемый в качестве исходного вещества 3-(2-бензофуранил)-пиперидин, т.кип. 160-166 С/0,2 мм рт.ст. (гидрохлорид с т.пл. 216-218 С из этилацета- та), можно получить по примеру 26 гидрированием 3(2-бензофуранил)-пиридина.
Пример 8. Аналогично примеру 1, применяя 10,1 г 4-(7 WeTpKCH-2-бензофуранил)-пиперидин (гидрохлорид с
т.пл. 174 С) получают, 1-метил- -(7-метокси-2-бензофуранил).- 1иперидин, т.пл. 76-78 С (из пентана) и его гидрохлорид, т.пл. 172-173 С (из этилацэтата), пользуя 10,8 г 4-(5,6-диметоксн-2-бензофуранил)-пипаридина (т.пл. 95-98 С) 1-.метил-4-(5,6-диметокси-2--бензофу ранил -пиперидин, т.пл. 73-75 с (из гексана) и его гидрохлорид, т.пл. 228-231 с (из этилацетата).
Исходные продукты можно получать аналогично примеру 36 путем гидрирования 4(7 метокси-2.-бензофу ранил )-ч1ипериди на или 4-(5,6-диметокси-2-бензофураннл)-пиперидина. Названные производные пипеперидина, в свою очередь, получают следующим образом.
а)1О6,5 г орто-ванилина, 116 г 4- -(хлорметил)-пиперидин-гидрохлорида, 42О г карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1ООО мл диметилформамида в течение 15 ч до 9О-95 С. После этого отсасывают смесь на нутчфильтре и отфильтрованный материал промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме
и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают сначала 500 мл 2 н. раствора едкого натра, а затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упаривания представляет собой смесь 4(7-мет- окси-2-бензофуранил)-пиридипа и 2-(4-. -пиридил)-метокси-2-метокс$ бенэальдеги да;его перерабатывают дальше без очистки
б)140 г полученной по п. о) смеси нагревают 4 мин до 25О С в аткшсфере
азота. После охлаждения остаток раство.ряют в небольшом количестве метилеихлорида и хроматографируют на 2ООО г окиси алюминия (активность II, нейтральная) Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4(7«-меток си-2-.бёнзофуранил.)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из простого эфира при 138-141 С. Приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гндрохлорид плавится при 24О-242 С.
Аналогично п. а) получают, исходя из 127,5 г 4,5-диметоксисалццилового альдегида, сырую смесь 2-ц(4-пиридил)-метокси-4,5-диметоксибензальдегида и продукт его циклизации.
Эту смесь аналогично п. б) полностью переводят в 4-(5,6-димeтoкcи 2 бeнзoфypaнил).-пиpидин, т.пл. 129-133 С, т.пл, гидрохлорида 241-242 С.
