Способ получения (-)-1 @ -этил-1 @ -(оксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12- @ -октагидроиндоло(2,3- @ )-хинолизина или его гидробромида Советский патент 1988 года по МПК C07D471/14 

оо 00

О5

to

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (-)-1/Ь-этил 1 -(оксиме- -тил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь of-октагидро- индоло (2,3-а) хинолизина или его гидробромида, который обладает сосудорасширяющим действием и противо- гипоксической активностью. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Синтез ведут из смеси ld(- этил-Л/5-(ацетш1Оксиметил)-1,2,3,4,6, 7,12,1 2Ь « -октагидроиндоло(2,3-а)- хииолизина и 1/з-зтил-1е/-(ацетилокси- метил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь с/-октагид- роиндоло(2,)-хинолизина в соотношении 1:1, которую разделяют на оптически активные изомеры, предпочтительно используют D-винную кислоту. Полученное промежуточное соединение подвергают гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидробромида. 1 з,п, ф-лы, 2 табл. сл

Ы

U38612

Изобретение относится к получению нового оптически активного соединения - (-)-1/5-этил- о -(оксиметил)-1,2 3,4,6,7,12, 2Ьо -окт9гидроиндоло(2,3- а)хинолизина формулы:

фор (с

f ров рас ост пен обр

гтн:

N Н

нсьсн сгнз

или его гидробромида, обладающим сосудорасширяющим действием-и противо- гипоксической активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следу- нщими примерами.

Пример 1. («)-1/5-(Ацетокси- метил) - W-этил-1,2,3, 4,6, 7, J 2, 2ЬуЗ- ок.тагидроиндоло (2,3-а)-хинолизин и {-)(ацетоксиметил)-1/з-этил-1,2,, 3,4,6, 7,12,12Ьс/ -октагидроиндоло(2,3- а)-хинолизин.

2,4619.г (7,54 ммоль) (1)-1-(ацет оксиметил)-1-этил-1,2ёЗ,4,6,7,12,12Ь с -октагидроиндоло (2,3-а)хинолизина растворяли в 25 мл безводного ацетона. К нагретому до температуры кипения раствору Прибавляли раствор 1,1319 г (7,54 ммоль) D-винной кислоты, приготовленный с 25 мл безводного ацетона. Смеси давали возможность кристаллизоваться при комнатной температуре в течение 24-28 ч. Вьщелившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством ацетона. В результате 2,OQ г тартра- та. Соль .растворяли в 50 мл дистиллированной воды, после чего при охлаждении водой со льдом раствор подщелачивали до рН 8 прибавлением 5%-ного раствора углекислого натрия. Щелочной раствор три-раза экстрагировали дихпорметаном, применяя каж- дь1й раз по 20 мл последнего.. Объединенные органические растворы сушили: над безводным сернокислым магнием, а затем упаривали в вакууме. Полу- ченное в виде остатка маслообразное вещество кристаллизовали из метилового спирта, В результате получали 1,20 г (97,4%) указанного в заголовке (+)-соединения в кристаллической

5

0

форме. Т.пл. 122-123°С, С .р +38,7 (, дихлорметан)о

Оставшийся после отделения фильт- f рованием тартратной соли маточный раствор упаривали в вакууме. В виде остатка получали 1,65 г твердого пенообразного вещества. После его обработки описанным способом получа0 ли продукт, который кристаллизовали из метилового спирта. В результате получали 1,0 г (81,2%) указанного в заголовке (-)-соединения в форме кристаллического вещества. Т.пл. 1225 123 С, , -37, (, дихлор- метан). ;

П р и м ер. 2. (+)- Ы-Этил- (ок- симетил)- ,2,3,4,6,7,12,12Ь/}-окта- гидроиндоло (2,3-а)-хинолизин и (-)0 lji-этил-Ы- (оксиметил)- ,2,3,4,56,7, 1 2,, 1 2Ь о(-октагидроиндоло (2 ,.3-а) -хинолизин.

a.1,95 г (5997 ммоль) полученного в примере 1-()-1/1-(ацетилоксиметил)- тил- l,2,3,4,6,7,J2,J2b /3-октагид- роиндоло (2,3-а)-хинолизина растворяли в 100 мл нагретого до температуры кипения безводного метилового спир- та. К раствору прибавляли 0,05 г (0,92 ммоль) метилата натрия, после чего смесь в течение 30 мин нагревали при температуре ее кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливали в

5 300 мл дистиллированной воды. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество белого цвета отфильтровывали и промьгоали холодной водой. В результате получали 1,65 г (97,6%) ука0 занного в заголовке (+)-соединения. Т.пл, 220-221 С, C« J.jj -ШО,4°(, диметилформамид),

b.Из полученного в примере 1 (-). 1 (ацетил оксиметил) - 1р -этил-1,2,3,45 6,7,12,12Ьо октагидроиндоло (2,3-а)- хинолизина получали описанным- в пункте а способом указанное в заголовке левовращающее соединение. Выход 1,60 г (94,2%) кристаллического ве0 щества, т.пл.220-221 с, U .ц -108,0° (, диметилформамид).

Полученное вещество растворяли в десятикратном количестве ацетона, нагревали раствор при температуре кипе5 ния и смешивали с 48%-ным водным раствором бромистоводородной кислоты, получал и гидробромид указанного в заголовке левовращающего соединения. Т.пл,280-282 0 (после перекристалли3U

зации из метилового спирта т,пл.285- 28 7 С).

Сосудорасширяющее действие нового левовращающего транссоединения формулы (I) исследовали ка подвергнутых наркозу собаках. В Arteria fe- moralis и Arteria carotis interna животных вводили электромагнитные проточные измерительные головки и из- меряли количество крови, протекающей через сосуды. С помощью чувствительного к давлению Statham-элемента, который был помещен во введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измеря- ли среднее артериальное давление. Число ударов пульса в минуту определяли с помощью счетчика-частотомера из пульсаторной компоненты кровяного давления. Все измеренные значения не- прерывно регистрировали с помощью мно г оканальног о с амописца,

При изучении действия в качестве сравниваемых веществ применяли соответствующее правовращающее транссое- динение, а также (±)-рацемат обоих транссоединений,

Левовращающее транссоединение формулы (I) в примененной дозе не оказало влияния на исследуемые парамет- ры кровообращения, а именно на число ударов пульса и ток крови в А.carotis. В случае всех трех исследованных веществ давление крови временно понижалось в небольшой степени. Это У1ействие наиболее сильно наблюдалось (с 20%) в случае применения рацемического соединения, в более слабой степени (с 6%) - в случае (+)-изомера и с 7710% - в случае (-)-изомера, Фармакологическое действие соответствующего изобретению левовращающего транссоединения проявлялось в повышении кровотока в Arteria femoralis. Поэтому для сравнения также исследо- вали действие пентоксифилина, который по структуре отличается от соответствующего изобретению соединения, но с успехом применяется в качестве средства для расширения сосудов ко- нечностей.

Действие каждого соединения ис- следовали на нескольких (п) животных. Из nojTy4eHHbix результатов рас- считьшали среднее значение,

В табл,1 показано действие различных соединений на кровоток в Arteria femoralis при внутривенном введении.

2

Из табл,1 видно, что сосудорасширяющее действие соответствующего изобретению нового транс-(-)-стерео- изомера превосходит дейсгтвие пентоксифилина, действие (+)-стереоизоме- ра более чем в сто раз, а действие рацемата - примерно в тридцать раз.

Кроме того, известный рацемат и правовращающее транссоединение являются наиболее активными в дозах 1,0 мг/кг, а соответствующее изобретению левовращаюшае транссоединегше наиболее активно в очень малой дозе (0,03 мг/кг). Если же рацемат и правовращающее соединение применяют в такой же малой дозе, то правовращающее соединение вообще не оказывает действия, а действие рацемата составляет приблизительно шестую часть от действия срответствутащего изобретению соединения и продолжается лишь 1 мин, Соотзетствующее же изобретению соединение действует в течение приблизительно 10 мин,

Противогипоксическую активность нового левовращающего соединения исследовали на ненаркотизировашшх в условиях гипоксии,

Пять самцов мышей помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л,Стеклянный сосуд непрерывно продували га зовой смесью 96% азота и 4% кислорода. Измеряли время между моментом помещения в цилиндр и гибелью животных. Средняя продолжительность пере- ш-гвания необработанных контрольных животных составляла 6,2 мин, а животных, которые через в два раза больший промежуток времени (12,А мин еще были-живы, рассматривали как защищенных, В каждом отдельном случае 20 животным за 30 мин до начала опыта вводили внутрибрюшинно взятые для сравнения вещества в дозе 50 мг/кг, а соответствующее изобретению соединение в дозе 25 мг/кг. Прошедшее до смерти обработанных животных время (среднее значение) сравнивали со средней продолжительностью переживания обра-ботанных животных, причем разницу выражали в процентах.

Противогипоксическую активность соответствующего изобретению нового левовращающего транссоединения сравнивали с активностью соответствующего правовращающего стереоизомера и с активностью состоящего из обоих изомеров рацемата.

51

Результаты эксперимента приведены в табл.2,

Из приведенных в табл,2 данных следует, что соответствующий изобретению новый левовращающий стересизо- мер в отличие от соответствующего правовращающего стереоизомера, а также рацемата проявляет значительную противогипоксическую активность, т.е. значительно повьппает сопротивляемость тканей и органов организма против гипоксии уже при пониженных дозах. При связаггаых с сужешшм сосудов заболеваниях снабжение тканей и органов кровью значительно ухуд- шается, наступает гипоксия, в результате чего ткань отмирает,поэтому сосудорасширяющее действие при .повышении устой11ивости клеток против гипоксии благоприятно с точки зрения терапевтических показаний.

Известное правовращающее транссое 1цинение и рацемат даже в повышенных дозах не обладают противогипоксичес- кой активностью, а именно 10%-ная частота защищенности незначительна (у необработанных животных защищенность находится в этой области).

Токсичность соединения I состав- ляет 150,3 мг/кг P.O. для мьшей.

Формула изобретения

j . Способ ползгчения. ()-l/ -этшl- | и-(оксиметил)-1,2,3,,7,12,12Ьо I октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизина I формулы I

Н

к н ..L.HO-CH C HS

или его гидробромида, отличающийся тем, что.смесь-W-3THfl-lp- (ацетилоксиметил)-,2,3,4,6,7,12,12Ь «(-октагидроичцоло (2,3-а)-хинолизина формулы На и 1 -этил-1о -(ацетилок- симетил)-1,2,3,4,6,7,12,2Ь(-октагид- роиндоло (2,3-а)-хинолизина формуль II b

II Н н

СНзС-0-СН2 СгН5 СНзС-0-СН2 Н5

которые присутствуют в смеси в соотношении 1:1, разделяют на оптически активные изомеры, полученное промежуточное соединение формулы III

СНзС-0-СН2 С2Н5

подвергают гидролизу и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде гидробромида,

Т а б л и ц а. 1

Известное (+)-1(оксиметил)производиое (патент ФРГ

2520131, соединение II

с R Н)

Новое (+)-1-(оксиметил)-производное

Новое (-)-1-(оксиметил)-производное формулы I (доза 2,5 мг/кг)

Известное (+)-1-(ацетоксиме-

тил)-производное (патент ФРГ

№ 2520131, соединение II с

R СН)

(+) -1- (Ацетоксиметил)-производное

(-)-1-(Ацетоксиметил)-производное (III) с R - CHj

Известное (+)-1-(пропионил- v оксиметил)-производное (патент ФРГ 2520 131, соединение Не )

Таблица 2

10