(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛОХИНОЛИЗИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Иэофетение отнооттся к новому способу получения иовых производных иидолохииолизииа или их солей, обладающих ценными фарликологаческими свойствами.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.;
Известны производные 1 - дизамещешюго иидолохииолизина, обладающие денными фарлецевтаческими свойствами.
Способ получения этах соединений заключается в том, что соответствующие производные гексагидроиндолохинолизина подвергают взаимодействию с прсжзводнымиакриловой кислоты Ц, 2.
Однако зтот способ непригоден для введеикя заместителя в положение 1 индолохинолизидинового кольца, в котором метиленовая группа, присоединенная к атому углерода кольца, связана с остатком боковой цепочки через атом кислорода.
Предпагаемый способ получения производньрс индолохииолизииа общей форщпы
axi(I)
Bii-fHi
где RI - водород, Ci-C4 - алканоил или замещенный или незамещенный бензоил;
,-C4 - алкил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы
где RI имеет указанные выще значения, подвергают взаимодействию с формальдегидом при 80-250°С и полученное соединение формулы 1, где RI - водород, выделяют или адалируют для получения соединения формулы 1, где HI - алканоил или бензоил, образовавщийся продукт при необходимости шдролизуют. и выделяют целевые продукты в виде соли или основания.
Формальдегид обычно берут в виде параформальдегида с 1,5-3 - молярным избытком по отношению к количеству исходного соединения, с которым он реагирует.
Реакцию предпочтительно проводят при 160-170° С в течение 3-5 час.
а
Для синтеза соединений формулы где RI ацил, соединения формулы Г, где RI - водород, ацилируют подходящим агентом, например ангидридом алифатической карбоновой кислоты, таким, как yjicycHbffl или пропионовый ангидрид, замещепной ароматической карбоновой кислотой, такой, как бензойная кислота, и их галоидангидридом, таким, как триметоксибензоилхлорид.
Количество ацилирующего агента зависит от активности исходного соединения и может составлять 1-10, предпочтительно 1-5 моль на 1 моль исходного соединения. При ихлюльзовании значительного избытка жидкого ацилирующего агента последний может служить одновременно и растворителем.
Для ускорения ацилирования к реакционной смеси может быть добавлен катализатор, например йод. Когда в качестве ацилирующего агента используют свободную кислоту, к реакционной смеси предпочтительно добавляют дегидратирующий агент, например дициклогексилкарбодиимид. Может быть добавлен также и акцептор кислоты, например третичное органическое основа1ие, такое, как пиридин и триэтиламин.
Ацилирование обычно проводят в присутствии растворителя, например избытка ацилирующего агента, такого, как пропионовый ангидрид, или третичного органического основания, например пиридина, а также в присутствии инертного органического растворителя, например диметелформамида (ДМФА).
Для проведения ацилирования преилтущественно используют безводные растворители.
Гидролиз соединений формулы I, в кцторых R ацил,1 проводят в присутствии кислоты или основания.
Свободные основания формулы могут быть переведены в соли с помощью фармацевтически приемлемых минеральных или органических кислот.
Из солей после обработки основанием могут быть выделены соединения формулы Т в виде свободных оснований.
Соединения формулы I содержат асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в виде отдельных оптически активных изомеров и рацематов. Индивидуальные оптически активные изомеры могут быть выделены известным способом на любой стадии синтеза, например после получе1шя соединений форщлыТ, где Rj - водород. В этом случае для ацилирования используют оптически актив1П)1е изомеры.
В примерах 1-6 ИК-спектр с}шмают в таблетках бромистого калия.
П р и м е р 1. 1 - Гидрокснметил - 1 - этил 1,2,3,4,6,7 - 12, 12в октагидроивдоло - 2,3-а -хинолизин.
10,0г (28;5ммоль) 1 - этил - 2,3,4,6,7,12 -гексагидроиндоло - 2,3,--а - хинолизинперхлората растворяют в 100 мл ,ш хлорметана, в атмосфере
аргона при непрерьшном перемешивании добавляют к раствору 75мл дистиллировагшой воды и 2 н. едкого натра, перемешивают 10 мин, отделяют органическую фазу, сущат ее над безводным карбонатом калия и фильтруют. Фильтрат концентрируют . в вакууме в атмосфере аргона до объема 15 мл, добавляют 2,0 г (66,8 ммоль) параформальдегида, упаривают растворитель в вакууме и нагревают остаток при 160°-170°С (температура бани) в течение 4 час в закрытом сосуде.
Полученное стеклообразное вещество растворяют в горячем метаноле, охлаждают, выдерживают в холодильнике, отфильтровывают осадок, промывают метанолом и получают 4,15 г белых кристаллов, т.пл. 232-234°Сс После перекристаллизации из десятикратного объема метанола выход 3,45 г , (42,7%) т.пл. 235-236° С.
Вычислено,%: С76,02; Н8,51; N9,85.
Ci8H24N20.
Найдено, %: С 76,16; Н8,61; N10,18. ИК - спектр, 3380 (индольная - NH); 3140-2980 (ОН).
ЯМР- спектр (ДMCO-d6 т-0,7 (1Н,индольная)
-NH); 2,60-3,20 (4Н, ароматические протоны); 4,33 (1Н, ОН); 6,52 (Ш в положего1и анеллятщи),
П р и м е р 2. 1 - Апетоксиметил - 1 - этил -1,2,3,4,6,7 - 12, 12в - октагидроиндоло - 2,3- а -хчнолизин.
2,50 г (8,82 моль) 1 - гидроксиметил - 1 - этил -1,2,3,4,6,7,12, 12в - октагидроиндоло - 2,2 - а} хинолизина растворяют в 15 мл уксусного ангидрида, выдерживают трое суток при комнатной температуре, упаривают в вакууме, переменивают маслообразный остаток с бикарбонатом натрия, отфильтровьшают осадок, промывают его водой, сущат и перекристаллизовьшают сначала из водного метанола, а затем из метанола. Получают
1.75г (61,2%) блестящих кристаллов, т.пл. 96-97°С.
Вычислено, %: С 73,59; Н 8,03; N 8,58.
C oHjgNzOa.
Найдено, %: С 73,59; Н8,06; N 8,66.
ИК - спектр, 3370 (индольная NH); 1720 (-С-О)„
ЯМР - спектр (ДМСО - d), т:2,40-3,02 (4Н, ароматические протоны); 5,62 (2Н, СНз-CO-CHj-); 6,51 (1Н, в положении апелляции);
7.76(ЗН, СНз-СО-).
При м е р 3. 1 - Пропионилоксиметил - 1 - этил-1,2,3 - 4,6,7,12, 12в - октагидроиндоло - 2,3 - aj
-хинолизин.
К раствору о,50йодав 100 мл пропионового ангидрида небольшими порциями добавляют 3,0 г (10,5 ммоль) 1 - гидроксимешл - 1 - этил Ч,2,3,4,6,7,12,12в - октагидроиндоло - 2,3 - а -хинотшзина до образова}шя красного раствора, выдерживают 15 мин при 50° С в водяной бане и 16 час при комнатной температуре, вььмивают на лед, подщелачивают 40%-ным едким натром (р11
