Способ получения (-)-3S,16R,14R-14,15-дигидро-14-гидроксиметилэбурнаменина Советский патент 1988 года по МПК C07D461/00 

СМ

Изобретение относится к способу получения нопого проиеводного вин каминовых алкалоидов (-)-ЗЗ,16R,14R- -14,15-дигидро-14-гидроксиметилэбур- наменина формулы

(1)

но-Шг

Цель изобретения - способ получения нового вещества (-)-3S, 16R, t 4R- -14,15-ДИГИДРО-14-гидроксимвтилэбур- наменина, обладающего сосудорасширяющим действием на периферические кровеносные сосуды,

П р и м е р 1. (-)-3S, 16R-14- -Гидроксиметилэбурнаменин,

Раствор 18 г (+)-38, 16R-r14-Me- токсикарбонилэбурнаменина в 500 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -50°С и под атмосферой азота прибавляют 5 г алюмогидрата лития. Повьппают в течение получаса температуру реакционной смеси до 0°С. При 20°С к реаки юнной смеси добавляют. 10 мл метанола и 10 мл воды. Выпавши осадок отфильтровывают при. и прог-ывают посредством 100 мл кипящего тетрагидрофурана. Объединенный с промывной жидкостью фильтрат экстрагируют путем встряхивания посредством 100 мл насьщенного раствора поваренной соли, выпавший в осадок хлористый натрий отфильтровывают, ор ганическую фазу отделяют и выпаривают в вакууме досуха. Остаток кипятят в 20 мл этанола, фильтруют при 0°С и кристаллическое вещество промывают с помощью 5 мл холодного эта- кола. Получают 14,85 г (90%) указанного в заглавии соединения, которое плавится при 156-157 0.

Cfiifi -108,3° (с 1, хлороформ).

Пример -2, (-)-ЗЗ, 16R, 14S- -14 515-Дигидро-14-гидроксиметилэбур- наменин.

0,5 г (-)-3S, 16Е-14-гидроксиме- тилэбурнаменина, полученного согласно примеру 1, растворяют в смеси из 20 мл метанола и 5 мл ледяной уксусной, кислоты, К раствору прибавляют 0,05 г 80%-ного катализатора из окиси платины (IV) и перемешнва-

5

0

5

0

5 0 g о

0

ют в автоклаве при комнатной температуре и давлении 5-6 атм до поглощения соответствующего количества водорода. Затем промывают азотом и катализатор отфильтровывают. Раствор выпаривают цосуха, остаток от выпаривания растворяют в 50 мл воды и раствор при перемешивании с концентрированным аммиаком подщелачивают до рН 9. Выпавшее в осадок аморфное вещество отфильтровывают, сущат и кипятят с 2 мл этанола с При 0°С кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного этанола. Получают 0,4 г (80%) указанного в заглавии соединения, которое плавится при 208- 209° С.

л л

Гс/ JJ -133,0° (с 1, хлороформ).

MS м/е; 310, 309, 281, 279, 249.

ЯМР-НЧСПС1з/ТМ8) : 0,B4t (ЗН) CHoiEt; 2,9S (1Н) Н-Зг 3,55t (1Н) h - 14 ах.: 4,42 м (2Н) 7,05 м (2Н) Н-10,11| 7,35 (1Н) Н-12; 7,45 ррм (1Н) Н-9.

ЯМР-С (CDCl j/TMS): 133,0; С-3 68,2; С-5 54,3; С-6 32,8; С-7 105,HI С-8 128,4; С-9 119,0; С-10 120,0; С-11 118,1; С-12 110,8; С-13 136,0; С-14 53,6; С-15 32,8; С-16 35,3; С-17 21,0; С-18 21,0; С-19 56,2; С-20 20,0; С-21 7,0 63,2.

Целевое соединение (l) проявляет ценные фармакологические эффекты; в особенности оно воздействует на расширение периферических кровеносных сосудов. Сосудорасширяющее действие исследовалось на наркотизируемых собаках. К Arteria femara- lis и Arteria carotis interna животных подсоединяли электромагнитные измерительные головки для измерения количества протекающей жидкости (изготовитель: Хеллиге) и замеряли массу крови, протекающей по жилам. С помощью датчика давления Стэтхема, подсоединенного через введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измеряли среднее артериальное давление. На основании пульсаторных компонентов кровяного давления с помощью счетчика-частотомера определяли число ударов пульса в минуту. Все результаты измерения непрерывно регистри™ ровались многоканальным самопишущим прибором Полиграфон.

Действие соединений исследовали соответственно на нескольких животнык.При внутривенном применении оценивали исходные значения и максималь-. нее изменение.

Целевое соединение в примененной дозе не оказывает влияния на такие параметры кровообращения, как частота пульса и (центральный) кровоток сонной артерии. Особо сильный зффект проявился в усилении кровотока в Arteria femoralis (артерия конечностей) . Для сравнения было исследовано также действие пентоксифиллина (трентал), имеющего иную химическую структуру, но с успехом применяюще- гося в медицине для расширения сосудов конечностей. Полученные значения приведены в таблице.

Данные воздействия исследованных соединений на кровоток в Arteria fe- moralis и применения i V представлены в таблице.

Из таблицы видно, что периферическое сосудорасширяющее действие соединения (I), полученного предлагаемым способом, существенно превосходит действие периферически сосудорасширяющего пентоксифиллина.

Приведенные в таблице данные про- должительности действия являются весьма важными: целевое соединение действует при идентичной дозе в десять раз длительнее, чем пентоксифил- лин. В сравнении с пентоксифшшином это соединение, применяемое и в де-, сять раз меньшей дозе, влияет на увеличение кровотока на 154% при той же продолжительности действия.

Формула изобретения

Способ получения (-)-ЗЗ,16R,14R- -14,15-дигидро-14-гидроксиметш13бур- наменина, отличающийся тем, что (-)-3S,16R-t4-мeтoкcикapбo- нил-эбypнaмeнин подвергают восстановлению литийалюминийгидридом в среде инертного органического растворителя и образовавшееся 14-оксиметильное производное подвергают каталитическому восстановлению водородом на окиси платины с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение касается производных винкаминовых алкалоидов, в частности получения (-)-3S,16R,14R-14,15-дигвдро-14-гидроксиметилэбурнамени- на (ЗДГ), обладающего сосудорасширяющим действием на периферические кровеносные сосуды, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новьк более активных веществ указанного класса. Синтез ЭДГ ведут: а) восстановлением (-)-ЗЗ,16Н-14-ме- токсикарбонилэбурнаменина LiAlH4 в среде инертного органического растворителя (тетрагидрофурана) при -50 - (30 мин) J б) каталитическим восстановлением образовавшегося 14-оксиметильного производного водородом в присутствии катализатора - окиси платины (+4) в среде метанола и ледяной уксусной кислоты при 5- 6 атм и комнатной температуре с пост ледующим выделением целевого продукта. Выход 80%, т.пл. 208-209°C, -133(с 1, хлороформ). При сравнении с пентоксифиллином ЭДГ имеет в 10 раз более длительное действие и кроме того, увеличивает кровоток на 154% при меньшей (в 10 раз) дозе. 1 табл. СО t 09 00

(-)-ЗК,163,148- -14,15-Дигидро- оксиметилэбурна- менин

(4-)-3R, 16S,14R- -14,15-Дигидро- -14-оксиметил- эбурнаменин

(+)-3S,16R,14S- -14,15-Дигидро- -14-оксиметил- збурнаменин

(-)-3S,16R,14R-14,15-Дигидро- -14-оксиметил- эбурнаменин

Целевое соединение (I)

Пентоксифиллин

1,0 4 50,5 . 53,7 +6,3

1,0 4 47,5

1,0 2 30,0

0,1 8 41

53,2 +12

52,5 +75

- 104 +104

0,25

1,0

2,0

1,5

1,0 8 42 116 +176 Г1,0 1,0 5 32,4 33,4 +3,1 1,8

0,25

53,2 +12

1,0

52,5 +75

2,0

- 104 +104

1,5