Способ получения производных 2-тиазолидинона Советский патент 1991 года по МПК C07D277/14 A61K31/425 

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-тиазолидино- на, которые обладают фармакологическими противоязвенными свойствами и могут найти применение в медицине для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Цель изобретения - получение новых производных тиазолидинона с противоязвенной активностью, обладающих более широким терапевтическим индексом.

Пример 1. Получение 3-фенилметил- 2-тиазолидинона.

Раствор, содержащий 33,6 г (0,2 моль) N-фенилметилцистеамина и 42,8 г (0,2 моль) дифенилкарбоната в 200 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, затем этанол выпаривают при пониженном давлении Остаток помещают в этилацетат, промывают 2 н.

раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока он не очистится от фенола, затем промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток перегоняют при пониженном давлении до получения 21,8 г (56,4%) указанного в заглавии соединения, т.кип. 140°С (1,5 мм рт.ст), он отвердевает в петролейном эфире, т пл.50-51°С.

Рассчитано, %, С 62,15; Н 5,73; N 7,25; S 16,59

CioHnNOS (мол.вес 193,26)

Найдено,%: С 62,23; Н 5,98; N 7,17; S 16,45.

ИК (КВг). 1660 (); 1445 (-СНз), 1230(-СН2).

H-flMPfCDCb). мд- 3.0-3.7(м, 4Н, 2СН2), 4.5 (с, 2Н. СН2); 7,3 (с, 5Н, АгН).

Пример 2. Получение 3-фенилметил- 2-тиазолидинона.

О СП

VI о о

N)

СО

После насыщения 30 мл толуола фосгеном при 10°С по каплям добавляют раствор 10,02 г (0,06 моль) М-фенилметилцистеами- на в 15мл толуола. Появляется густой белый осадок. Полученную смесь медленно нагревают до температуры кипения и кипятят с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Горячий раствор насыщают азотом (пропуская через него азот) до тех пор, пока не удалят фосген, а затем выпаривают в вакууме. Остаток кипятят с обратным холодильником в 40 мл этанола в течение 2 ч, затем этанол выпаривают при пониженном давлении и остаток перегоняют при пониженном давлении. Дистиллят отверждают в петролейном эфире. Получают 6,65 г (57,3%) указанного в заглавии соединения, т.пл, 50-51°С.

Пример 3. Получение 3-{2-хлорфе- нилметил)-2-тиазолидинона.

Аналогично примеру 1 25,05 г (0,025 моль) М-(2-хлорфенилметил)цистеэмина подвергают взаимодействию с 5,35 г (0,025 моль) дифенилкарбоната, а затем обрабатывают по примеру 1. Полученный продукт очищают на хроматографической колонке (используя Кизельгель 60 230-400 мем как сорбент и хлороформ как элюент) до получения 2,5 г (43,9%) указанного в заглавии соединения.

по30 1.600.

Вычислено, %: С 52,75; Н 4,43; N 6,15: S 14.07.

CioHioCINOS (мол.вес 227,71).

Найдено, %: С 52,98; Н 4,25; N 6,28; S 14,22.

ИК(КВг), см : 1670 (); 1055(Аг-С1).

1Н-ЯМР ( 3,3 ррм (м, 2Н. СН2); 3,6 мд(м, 2Н, СН2);4,7мд(с, 2Н, СНз): 7,4 мд (с, 5Н, АгН).

Пример 4. Получение 3 - (2-нитрофе- нилметил)-2-тиазолидинона.

Получают аналогично примерам 1-3. Маслянистый остаток перекристаллизовы- вают из этанола, т.пл. 92-93°С.

Вычислено,%: С 50,41; Н 4,23; N 11,76; S 13,45.

СюНюМ20з5, (мол.вес 238,26).

Найдено, %: С 50,63, Н4,10; N 11,84; S 13,63.

ИК (КВг). см 1: 1670 (); 1525, 1345 (N02).

1Н-ЯМР (). мд: 3,1-3,8 (м, 4Н, 2СН2); 4.9 (с, 2Н, СН2); 7,2-8,3 (м, 4Н, АгН).

Пример 5. Получение 3-(4-нитрофе- нилметил)-2-тиазолидинона.

По примерам 1-4 получают указанное в заглавии соединение, т.пл. 146-148°С.

Вычислено,%: С 50,41; Н 4,23: N 11,76; S 13,45.

CioHioN203S (мол.вес 238,26)

Найдено. %: С 50,65; Н 4,34; N 11.65; S 13 57

ИК (КВг), 1658 (); 1513, 1352 (N02).

ТН-ЯМР (DMCO-de), мд; 3,5 (м. 4Н, 2СН2); 4,6 (с, 2Н, СН2); 7,8 (KB, 4H, АгН).

Пример 6. Получение 3-{4-хлорфе- нилметил)-2-тиазолидинона. По примерам 1-3 получают указанное в заглавии соединение, т.пл. 68-69°С.

Рассчитано, %: С 52,75; Н 4,43; N 6,15; S 14,07. CioHioCINOS (мол.вес 227,71)

Найдено,%: С 52,83; Н 4,67; N 6,12; S 14,24.

ИК(КВг), 1670 (); 1095(Аг-С1).

1Н-ЯМР (CDCb), мд 3,3 (KB, 2H, СН2); 3,5 (кв, 2Н, СН2); 4,5 (с, 2Н, СН2); 7,3 (с, 4Н, АгН).

Пример 7. Фармацевтическая композиция.

Получены таблетки, содержащие по 50 мг активного ингредиента каждая. Для приготовления 1000 таблеток используют следующие компоненты, г:

З-Фенилметил-2-тиазолидинон 50

Лактоза200

Крахмал32

Стеарат магния3

Активный ингредиент и вспомогательные вещества смешивают в миксере, а затем прессуют в таблетки в устройстве для прессования таблеток.

Фармакологические исследования показали, что З-фенилметил-2-тиазолидинон (кодовое наименование RGH-6148) обладает исключительным комплексом свойств.

Фармакологические данные. 1. RGH-6143 обладает антисекреторным действием у крыс, связанных с пилору- сом (крысы штамма Shay), ЕДю: 2,6 мг/кг перорально и 3,7 мг/кг внутривенно. Это соединение не ингибирует стимулирован- ную(гистамином, карбахолом, пентагастри- ном) секрецию кислоты у крыс с перфузией желудка.

2.Предварительная обработка RGH- 6148 показывает цитозащитное (гастрозащитное) действие против повреждений желудка, вызванных подкисленным этанолом: мг/кг перорально.

3.RGH-6148 предотвращает развитие язвы желудка, стимулированной индометационом (ЕДбо 1,0 мг/кг перорально), аспирином (,3 мг/кг перорально); аспирин + стресс (,0 мг/кг перорально).

4.RGH-6148 ускоряет заживление хронических язв желудка, стимулированных у

крыс уксусной кислотой при дозах 3 мг/кг в день при 38%.

5.RGH-6148 ингибирует вызванную ин- дометацином кишечную язву.

6.Острая токсичность ЛД50 RCH-6148 составляет 700 мг/кг перорально у крыс.

RGH-6148 представляет собой новый класс противоязвенных препаратов, которые можно назвать защитными для тучных клеток слизистой оболочки (ТКСО).

3-(2-Нитрофенилметил)-2-тиазолиди- нон при оральном введении в дозе 10 мг/кг приводит к 100%-ному ингибированию в ци- тозащитном тесте (тест Роберта) по сравне- нию с контролем и при оральном введении в дозе 25 мг/кг он приводит к 60%-ному ингибированию в тесте по ингибированию секреции кислоты (тест Shay) по сравнению с контролем. При тестировании по той же методике 3-(4-хлорфенилметин)-2-тиазоли- динон демонстрирует ингибирование на 30 и 60% соответственно.

В табл. 1 раскрыты названия соединений, их кодовые номера, а в табл. 2 и 3 представлены наиболее важные данные биологических испытаний в соответствии с кодовыми номерами. Экспериментальные данные, приведенные в этих таблицах, ясно показывают преимущества биологических характеристик соединений, получаемых по предлагаемому способу.

Данные соединения имеют активность того же порядка безвредности в классических тестах Шея и Роберта соответственно,

что и известные соединения, но в эксперименте с язвой, спровоцированной уксусной кислотой (который считается самым современным испытанием), они дают терапевтический эффект 38-43% при дозе ниже на один порядок безвредности (RGH-6148) перорально в дозе 3 мг/кг).

Преимущества соединений предлагаемого способа подтверждаются их терапевтическими индексами, а именно расширением их активности.

Терапевтические индексы соединений по предлагаемому способу имеют значения 230-400, а у известных соединений они составляют 40 и 48 (табл.3).

Формула изобретения

Способ получения производных 2-тиа- золидинона формулы,

-N-CH;

V

о

где А - водород, галоген или нитрогруппа, отличающийся тем, что соединение формулы

н$Тн-ск2н0 А

где А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы у Y

Y

О

где Y - галоген или феноксигруппа.

Изобретение касается производных 2-тиазолидинона, в частности п о 4J2 н j, о е д и н е н и и общей ф-лы (СН2)2-М-СН2-СбН4А, где А- Н, галоген, N02, которые находят применения в медицине для лечения язв желудка и 12-пер- стной кишки. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы Н5-(СН2)2-МН-СН2-СбН4А с соедине- нием ф-лы Y-C(0)-Y, где А указано выше, Y - галоген или феноксигруппа Новые вещества имеют терапевтический индекс 230-400 против 40 и 48 у известных. 3 табл. (Л

Название соединения

З-бензил-2-цианиминотиазолидинЗ-бензил-2-нитрометилидентиазолидинЗ-фенилметил-2-тиазолидинон3-(2-нитрофенилметил)2-тиазолидинон3-(4-Хлорфенилметил)-2-тиазолидинон

3-(2-Фторфенилметил) азолидинон

Таблица 1

Код

Происхождение

Патент СССР 1240355

(пример 1) Патент СССР 1240355

(пример 2) Данная заявка

(пример 1) Данная заявка

(пример 4) Данная заявка

(пример 6) Данная заявка

Код

RGH-5901 RGH-5981 RGH-6148 RGH-5702 RGH-5703 RGH-6919

Таблица 2

Таблица 3

Терапевтический индекс (в тесте на язву, вызванную уксус-. ной кислотой)

1200/25 48 1000/25 40 700/3 233 2000/7 285 2500/10 250 2000/5 400