Способ получения 10-бром-14-оксо-15окси-е-гомоэбурнана или его с-15 эпимеров Советский патент 1983 года по МПК C07D461/00 A61K31/55 A61P9/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1О-БРОМ-14-ОКСа-1&ЮКСИ-ЕОХЭМОЭБУРНАНА ИЛИ ЕГО С-15 ЭПИМЕРОВ 366 препаративной тонкослойной хроматографии., Соединения (I ) получают, в хорошо идентифицируемой форме. Их структура одйоэначно докааьшается положением полос характерных групп в ИК-спектре, сигналами ЯМР и значениями массспектрометрии. Изучают действие соединений (I) на кровообр ащение. Исследования проводят на наркотизиро, ванных с помощью хлоралоз-уретана собаж Измеряют артериальное кровяное давление, частоту пульса, кровоток в Arteri €ewora8is и ДКеНа carotis in-terna, а. также сосудистое сопротивление в обоих сосудистых участках (сосудистое ссягротш ление - кровяное давление: кровоток в соответствукацих сосудистых трактах). Водньй раствор веществ вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг веса тела. На одно вещество осуществляют 5-6 экспериментов. В качестве стандарта исполь зуют Винкамин. Сравнительные опыты представлены в следующих таблицах. Значение сокращений; MABR - среднее артериальное давление, мм рт. ст.; НРчастота пульса, мин; СВ F - щювоток в AHeriq cartHs interпа мл-мшг ; CVR - сосудистое ссяфотивление в обла ти Arterie cqroiiS IvttertwMMpr.CT мин/мл F В F - кровотсж в Arteria femorql ls, мл FVR - сосудисто. сопротивление в области /4rteria feworctEis мм рт. ст. мин/мл 1. В таблице 1 показано действие 1Обром-14-pKco-i 5-окси-Е -гомс бурна на. (3 ti, 17 ct) на кровообращение. I В табл. 2 показано действие Винкамина на кровообращение. Из данных таблиц видно, что 10-бром -14-сксо-15-окси-Е-гомоэбурнан (3 Я, 17 ct), введенный внутривенно в дозе 1 мг/кг наркотизирсжаяным собакам, практически не оказывает влияния на 1фсдеян6е давление и частоту пульса, т.е. . его системное действие на круг кровообращения незначительно, В сосудистой области caroiis tntcrnd соединение вызывает 25%-ное расширение сосудов, которое соответствует 21%-ному увеличению кровотока. , Однако соединение практически не сжазьтает никакого другого действия на Kjjyr кровообращения. Соединения общей формулы ( 1 ) вслед ствие своего сосудорасщиряющего деиствИя пригодны для применения в медицине Биологически активные вещества общей формулы (I) можно смещивать с обычными в фармацевтике, пригодными для парентерального или кшнечного введения, нетоксичными, инертньхми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами и фор ювать в лекарственные препараты. В качестве носителей можно применять, например, воду, желатину, лактозу, молочный сахар, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк. растительные масла (арахисовое масло, оливковое масло и т.д.). Биологически активные вещества можно формовать, например, в виде твердых лекарственных препаратов (круглые или квадратные таблетки, драже, капсулы, например твердые желатиновые пилюли и т.д.) или ввиде жвдких лекарственных препаратов (масляные или водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, мягкие желатино-. вые капсулы, вводимые путем инъекции). Количество твердого носителя в разовой дозе может меняться в щироких пределах и составляет предпочтительно 0,025-1 г. Препараты могут содержать при известньк условиях также обычные в фармацевтике вспомогательные вещества, например консерванты, смачиватели, эмульгаторы, соли для установления осмотического давления, буферы, вещества, придающие вкус и запах и т.д. Препараты при известных услови11х могут содержать также другие известные соединения с фармацевтическим Действием. Препараты формуются предпочтительно в разовьгх дозах, которые пригодны для требуемого способа применения (в(в0дения). Препараты готовят, например, путем просеивания, смещения, гранулирования, прессования или растворения. Препараты подвергаться также другим, обычным в фармакологической промышленности, обработкам (например, стерилизация). Пример 1, 10-бром-14-оксо-15-окси-Е-гомоэбурнан (3 at 17 ot.) К суспензии 3,О г (6,9 ммоль) 9-бром-1 d -этил-1 2-окси-2-(метоксикарбонил)-этил}-1,2,3,4,5,6,7,12-октагвдро-12- во -Н-индол(2,3-а)-хшюлизина в 200 мл безводного толуола и 2,8 мл (2,6г) ацетофенона добавляют 0,30 г (2,7 ммоль) тре-р-бутилата каЛИЯ. Реакционную смесь килятят с обра- -. ным холодильником в течение 4-х часов в атмосфере аргона и при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлрждают до 0°C и встряхивают 4 раза с 30 мл . холодной 2,5%няой водной серной кислоты. Объединенные водные фазы при озсяазвдении подщелачивают 25%-ным водным аммиаком до рН 10 и затем экстрагируют трижды по 30 мл дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 10 мл метанола. Подучают 1,85 г (66,6%) продукта в виде смеси эпимеров. Т.пл. 206-2О8 С. Суммарная формула С5.оН2зВгМ2 О2 (мол. вес 403,33) I Смесь эпимеров разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматогра- фии. В качестве адсорбента служит силикагелевая пластина + 364 Р мером 2ОХ2О 1,5 мм, в качестве элюиру ющего средства используется смесь бензола с метанолом, приготовленная в соот нощении 14:3. Продукт элюируют с помощью дихлорметана. Эпимер А перекристал лиауют из 5 мл, эпимер Б - из 10 мл метанола. Из верхнего пятна получают О,4 г эпимера А. Выход 21,6%. Т. пл. 177178 С. 6 ИК-спектр (КВг), см 34ОО (-JOH), 1660 (амид-СО). Масс-спектр (): 404, 4ОЗ, 4О2, 401, 376, 36Q, 358, 347, 346, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 14О, Из нижнего, пятяа подучают 1,25 г эпнмера Б. Вькоц 67,6%, Т. пл.214-216«С. HK-cneKip(KBir), см- 340О (-ОН)Г 1685 (ш.ид-СО)1. Масс-спектр (п/е): 404, 4ОЗ, 402, 401, 376, 374, 360, 358, 347, 345, 332, 330, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 14О. ЯМР-сйектр (дейтерохлороформ): : О,96 (трщшет, ЗН, -CHj) 7,39-8,24 (мультиплет, ЗН, аромат, Н); ,51 м.д.;Э., Ю,2 Гц пара С-,-1 - Н 7,39 м. д. 11,12 8,7 Гц (орто) 8,24 м. д.; 3-,д 2,8 Гц Ыета). Таблица 1

Форму.ла изобретения

Способ получения 1О-бром-14-оксо-15 ч кси-Бнгомоэб;гряана формулы Вг

irt

„:м

,„ НО ШШ его С-15 этасмерсж, отличающ и и с я тем, что 9- рамоктагидроиндолхинолизкн формулы

HD-dH-dHt Kx

foOBi

де R - Ц « «алкил,

обрабатывают апкоголятом щелочного металла и полученное целевое соединение выделяют или разделяют цд эпим&ры.

Источники информашш, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ № 2222186, кл. С О7 D 471/22, опублик.30.06.77.

2. Каррер П. Курс органической хи-, мии. Л., 1960 с. 116.