7 @ -Амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)-метил-3-цефем-4-карбоксилат, или его гидрохлорид, или его перхлорат в качестве промежуточных продуктов для синтеза производных цефалоспорина, проявляющих антибактериальную активность Советский патент 1989 года по МПК C07D501/18 C07D501/46 

Изобретение относится к новым це- фалоспориновым соединениям, а именно к 7/з-амино- 3-(4-карбамоил-1 -хинукли- .динио)метил-З-цефем-4-карбоксилату. или его гидрохлориду,или его перхлорату, которые являются полупродуктами в синтезе новых производных це- фалоспорина, проявляющих антибактериальную активность.

Целью изобретения является создание новых цефалоспориновых соединений, являнядихся полупродуктами в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда, проявляющих повышенную антибактериальную активность против широкого спектра микроорганизмов при низкой токсичности.

Пример 1. 7;5-формамидо-3-(4- карбамоил-l-xинyклидиниo)мeтил-3- цeфeм-4-кapбoкcилaт

НСОШ S

о Д у- CONH

coo®

7/4-Формамидо-3-ацетоксиметил-3- цефем-4-карбоновую кислоту (1,2 г) суспендируют в хлористом метилене (12 мл), затем в суспензию вводят № метил-N-(триметилсилил)трифторацет10

31520065

амид (815 мкл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения смеси льдом к ней добавляют йодтри- метилсилан (1,25 мл) и перемешивают в течение 5 мин, после чего температуру смеси снова доводят до комнатной и перемешивают еще в течение 15 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении из полученного раствора и остаточньй продукт растворяют в аце- ,тонитриле (12 мл). В раствор вводят 4-карбамоилхинуКлидин (616 мг) при охлаждении льдом и раствор перемешивают в течение 1 ч. В реакционный раствор вводят метанол (3 мл) и затем диэтиловьй эфир (300 мл), и полу- ченньш осадок фильтруют.

Этот осадок очищают в хроматогра- фической колонке с силикагелем (элю- ент:ацетон - вода (7:1) и (5:1)}, и получают желаемый продукт (140 мг).

П р и м е р 2. У/з-Тритиламино-З- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3- цефем-4-кар6оксилат

О

15

Нин 7:1, 5:1 и 3:1), и в результата получают желаемьй продукт (207 мг). П р и м е р 3. 7р-(2-Тиенилацет- амидо)-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио) метил-3-цефем-4-карбоксилат

Ч CHoCONH,

v Sг ЛЧ//-

Ny-cH.

COO®

7/з-(2-Тиенилацетамидо)-3-ацетокси- метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту (6,0 г) суспендируют в хлористом метилене (60 мл), и затем в суспензию вводят К-метил-К-(триметилсилил)- трифторацетамид (8,08 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения смеси льдом в нее вводят йодтриметилсилан (4,73 мл) и осуществляют перемешивание в течение 5 мин, после чеГо смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученньй раствор концентрируют при пониженном давлении и остаточньй продукт концентрирования растворяют в ацетонитриле (60 мп). После охлаждения льдом по - -- . ,Q лученного раствора в него вводят 4- карбамоилхинуклидин (2,3 г) и осуществляют перемешивание в течение 1 ч. В реакционньш раствор вводят метанол (6 мл), затем диэтиловьй эфир 7/ь-Тритиламино-3-ацетоксиметил-3- (600 мп) по каплям. После перемешива , . - /о л i г

20

25

СОО

цефем-4-карбоновую кислоту (2,4 г) растворяют в хлористом метилене (25 Мл), затем в раствор вводят N-ме- тил-К-(триметилсилил)трифторацетамид (960 мкл), и раствор перемешивают в дд течение 30 мин. После охлаждения смеси льдом к ней добавляют йодтриметилсилан (720 мкл) и перемешивают в течение 5 мин, после чего температуру смеси снова доводят до комнатной тем- 45 карбоксйлат гидрохпорид

ния смеси в течение 1 ч полученный осадок отфильтровывают.

Этот осадок очищают в хроматографи- ческой колонке с силикагелем (элюент: ацетон-вода в отношении 7:1 и 5:1), и в результате получают желаемьй про- , дукт (700 мг).

П р и м е р 4. 7/)-Амино-3-(4-карбамоил- 1-хинукЛИДинио)метил-З-цефем-410

карбоксйлат гидрохпорид

ния смеси в течение 1 ч полученный осадок отфильтровывают.

Этот осадок очищают в хроматографи- ческой колонке с силикагелем (элюент: ацетон-вода в отношении 7:1 и 5:1), и в результате получают желаемьй про- дукт (700 мг).

П р и м е р 4. 7/)-Амино-3-(4-карбамоил- 1-хинукЛИДинио)метил-З-цефем-4

Изобретение касается производных цефалоспоринов, в частности 7-β-амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио)-метил-3-цефем-4-карбоксилата, или его гидрохлорида, или его перхлората в качестве промежуточных продуктов для синтеза антибактериальных производных цефалоспорина. Цель - создание новых промежуточных продуктов для указанного назначения. Синтез ведут из соответствующей β-формамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую суспендируют в CH₂CL₂ и обрабатывают сначала N-метил-N(триметилсилил)-трифторацетамидом, а затем 4-карбамоилхинуклидином. Соли получают обработкой либо PCL₃, либо HCL, либо HCLO₄ в среде растворителя.

пературы и ее дополнительно перемешивают в течение 15 мин. Растворитель Отгоняют от полученного раствора в вакууме и обтаточньй продукт отгонки растворяют в ацетонитриле (12 мл). В раствор вводят 4-карбамоилхинуклидин (756 мг) при охлаждении льдом и перемешивают в течение 1 ч. В реакцион- ньй раствор вводят метанол (3,2 мл), затем диэтиловьй эфир (240 мл), и по- лученньй осадок фильтруют.

Этот осадок.очищают в хроматогра- фической колонке, наполненной силикагелем (элюент:ацетон-вода в отношё

{ X ffi

; coo©

Соединение (130 мг), полученное согласно примеру 1, суспендируют в метаноле (5 мл), в эту суспензию вводят концентрированную соляную кислоту (0,52 мл) при комнатной температуре и осуществляют перемешивание в течение 4 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и кристаллизуется с использованием сме51520065

си этиловый эфир-метпнол. В результате получают желаемый продукт (115 мг)

П р и м е р 5. 7/ -Амино-3-(4-кар- бамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем- 4-карбоксилат гидрохлорид

. S

Ч--t лч

Qj- Y CH -N -CONH HCl COO®

10

но ти ро

Соединение (100 мг), полученное сгласно примеру 2, суспендируют в 50%-ной муравьиной кислоте (5 мл) и перемешивают при комнатной температу в течение 3,5 ч. В суспензмо вводят воду (20 мл), нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования растворяют в 1 н. соляной кислоте (1 мл) и в раствор вводят пропанол (5 мл) и диэтиловый эфир (10 мл). Осадок отфильтровывают промывают н-гексаном, затем высушивают, и в результате получают желаемый продукт (45 мг).

Примере. 7/1-Амино-3-(4-кар- бамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем- 4-карбоксш1ат гидрохлорид

НгМ S

QJ-NY CH -N CONH -HCI

coo®

I

Соединение (600 мг), полученное в примере 3, суспендируют в хлористом метилене (30 мл), в суспензию вводят N,К-диметиланилин (1,24 мл), хлортри- метилсилан (465 мкл) и смесь перемешивают при 30°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, до -25°С, после чего в нее вводят пятихлористьй фосфор (1,27 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч. В этот раствор вводят охлажденный льдом раствор 1,3-бутан- диола (1,3 мл) в хлористом метилене (25 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают до и перемешивают дополнительно в течение 40 мин. Затем полученньй осадок отфильтровывают. Этот осадок растворяют в метаноле (7 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывают. Затем в фильтрат вводят хлористый метилен (20 мл) и диэтиловый эфир (20 мл), образуемый осадок отфильтровывают, и получают желаемый продукт (30 мг).

Характеристики продукта примеров 4-6:

ИК-спактр (нуджол) 1780 сьГ .

Спектр ЯМР (DjO), : 2,30 (6Н, м), 3,3-4,9 (м), 5,31 (1Н, д, Гц), 5,53 (IH, д, Гц).

П р и м е р 7. трет-Бутил но-3-(4-карбамоил-1-хинуклядинио)метил- 3-цефем-4-карбоксилатбром1Щ гидрохлорид

V-A J 5v CH --N -CONH 2- HCl

СООССШзЪ

о

трет-Бутил 7 -амино-3-(4-карбамо- ил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем-4карбоксилат (570 мг) растворяют в Ы,Ы-диметилформамиде (10 мл),в раствор вводят трихлорид фосфора (500 мкл) при -25°С и перемешивают в течение 30 мин. В реакционный раствор вводят

диэтиловьш эфир (50 мл), отделенное масло извлекают и промывают диэтило- вым эфиром, после чего полученное твердое вещество высушивают в вакууме, и получают желаемый продукт

(164 мг).

Примере. 7 -Амино-3-(4-карба- мо йл-1-хинуклидинио)метил-3-цефем 4- карбоксилат

Л::5/-сн2-У(сош

соо®

к соединению (150 мг), полученно- му в примере 7, добавляют муравьиную кислоту (1,5 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,15 мл) в условиях охлаждения льдом. Смесь перемешивают в течение 4 ч, после чего ее концентрируют в вакууме. Остаточньй продукт концентрирования растворяют в ледяной воде (5 мл) и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Полученный продукт очищают путем хроматографии с обр атимой фазой в колонке с силика- гелем (элюент:вода), и в результате получают желаемый продукт (60;мг).

П р и м е р 9. 7/Ь-Амино-3-(4-кар- бамоил-1-хинуклидинио)метил-3-цефем- 4-карбоксилат

оДу-СН - -СОШг

000®

Суспендируют 7/ -фенилацетамидо-3- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил- 3-цефем-4-карбоксш1ат (1 г) в воде (19 мл) и добавляют водньй раствор вторично кислого фосфата калия, доводя его рН до 8,0, получив основную жидкость. Отдельно закрепленную на носителе пенициллин G-амидазу подвергают набуханию в дистиллированной во- де.

К разбухшей амидазе добавляют полученную основную жидкость. Смесь выдерживают при.28°С и доводят рН до

8,0 добавлением водного раствора вто- t5 спирт, чтобы получить дополнительную порцию (204 мг) названного продукта.

рично кислого фосфата калия. После окончания реакции спустя около 1 ч энзим отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до объема 5 мл. Полученный продукт подвергают разделению хроматографией на колонке на силика- геле, получая названньш продукт (200 мг).

Характеристики продукта примеров 8 и 9. .

ИК-спектр, (нуджол) 1760 см .

Спектр ЯМР , сЛ; 2,50 (6Н, м), 3,2-5,0 (м), 5,32 (Ш, д, Гц), 5,41 ОН, д, Гц).

Пример 10. 7/3-Амино 3-(4- к арб амоил-1-хинуклидинио)ме тил-3-ц е фем-4-карбоксилат перхлорат.

Н ..у

oKfLcH -N -CONHvHCl COO

Основную жидкость получают суспен- дированием 7|й-фенил-ацетамидо-3- (4 карб амоил-1-Х.ИНУКЛИДИНИО) метил-3-де- фем-4-карбоксИлата (1 г) в воде (19 мл) с последующим добавлением вторично кислого фосфата калия для доведения рН до 7,5.

Отдельно зафиксированную на носи35 или его гидрохлорид, или его перхлорат в качестве промежуточньгх продук тов для синтеза производных цефало- спорина, проявляющих антибактериальную активность.

Приоритет по признакам

набуханию в дистиллированной воде.

К набухшей амидазе добавляют основную жидкость. Смесь выдерживают при Зр°С, доводя рН до 7,5-8,0. до50

цефем-4-карбоксилата.

бавлением разбавленного водного раствора аммиака. После завершения реакции через 1,5 ч энзим отфильтровывают. Фильтрат доводят до рН 7,,О добавлением 1 н. НС1 и концентрируют до объема 5 мл. К образовавшемуся продукту добавляют при охлаждении льдом 70% водного раствора хлорной кислоты (0,45 мп), затем добавляют ледяную воду (5 мл). Образовавшуюся кристаллическую массу фильтруют, получая названньш продукт (373 мг). Кроме того, к фильтрату добавляют изопропил ьй спирт, чтобы получить дополнительную порцию (204 мг) названного продукта.

ИК (КВг): 1776 см

ЯМР-спектр (): 2,00 (6Н, м), 3,2-4,6 (м), 4,85 (1Н, д, Гц), 5,05 (1Н, д, Гц), 7,09 (Ш, с), 7,22 (Ш, с).

Формула изобретения

7/з -Амино-3-(4-карбамоил-1-хинуклидинио) метил-З-цефем-4-карбоксилат формулы

J-KN| CH2-T4 CONH2

coo®

0

5 или его гидрохлорид, или его перхлорат в качестве промежуточньгх продуктов для синтеза производных цефало- спорина, проявляющих антибактериальную активность.

Приоритет по признакам,

цефем-4-карбоксилата.

13.01.86 - перхлорат-7/1-амино-З- (4-карбамоил-1-хинуклидинио)метил-3- цефем-4-карбоксилата.