Способ получения 5-арил-3-метил-4-цианотиофен-2карбоновой кислоты или ее производных Советский патент 1993 года по МПК C07D333/38 A61K31/382 A61K31/403 A61P31/04 C07D333/40 

чэ

ч,

ш

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений серы, а именно у усовершенстаованному способу получения производных 5-арил-З- метил -4- циано- тиофен -2-карбоновой кислоты общей формулы 1

. ЯзС

д J

BgOC S

d

где RI Н. СНз, ОСНз

R2 ОС2Н5, NH-NH2, ОН

которые обладают противотуберкулезной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является повышение выхода 5-акрил-3-метмл-4-цианотио- фен-2-карбоновой кислоты мли ее производных и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что этиловый эфир/ -морфолинкротоной кислоты подвергают взаимодействию с соответствующим ароилацетонитрилом и серой в среде полярного растворителя, в качестве которого используют ниЗш ий спирт или тет- рагидрофуран, и процесс ведут при температуре кипения растворителя.

П р и м е р 1, Получение этилового эфира 3-метил-5-фену}л-4-циантиофен-2-кар- боновой-кислоты (ta).

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 30 г (0,205 мопь) бензоилацетонмтрила, 41 г (0,205 моль) этилового эфира -морфолинкротоновой кис- яоть. 6,5,6 г (0,205 моль) серы и 120 мл этилового спирта. Смесь нагревают при 65°С при пере у1бШ лвании 6 ч, охлаждают до 20°С, добавляют 120 мя воды при перемешивании и выдерживают при 5°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл разбавленного 1;1 охлажденного спирта ы получают 38,4 г (69,1%) продукта 3:1 этилового спирта, получают 34,7 г (62,4%) целевого продукта 1а с т.пл, 132- ТЗ-ДТ..

В известном способе выход 48%, т.пл. .

Примеры осуществленной реакции в других усповмях приведены з таблице 1.

Аналогично примеру 1 получают этиловый эфир 3-метмл-5-(п-толил)-4-циантио- фен-2 харбоновой кислоты (16). Выход 62.2%, т.пл. 125-127°С (разб.сп.).

Аналогично получают этиловый эфир 3- мету)Л-5-(п-метоксифеиил)-4-циантиофен-2

-карбоновой кислоты (1в). Выход 65,5%, т.пл. 130-132°С (этилацетат) {табл.2).

П р и м е р 2. Получение гидразида 3-метил-5-фенил-4-циантиофен-2-карбоновой кислоты (г).

В круглодонной колбе на tOO мл кипятят смесь 4 г (0,0147 моль) этилового эфира 3-метил-5-фенил-4-цмантиофен-2-карбоно- вой кислоты и 7,4 г (0,147 моль) гидраэингидрата в 40 мл 50%-ного этилового спирта 10 ч при нагревании на масляной бане при 110-120°С. Охлаждают, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллиэовывают из абсолютного спирта.

Получают 2,71 г соединения 1г, т,пл. 14М44°С. Выход 71,4%.

Аналогично получают гидразид 3-метил- 5-{п-толил)-(1д) и 3-метил-5-(п-метоксифе- нил)(1е)-4-циантиофен-2-карбоновых

кислот (табл.2).

П р и м е р 3. Получение З-метил-5-фе- нил-4-ииантиофен-2-карбоно8ой кислоты (1ж).

Кипятят 2 ч при перемешивании смесь

13,5 г {0,05 моль) этилового эфира 3-метил- 5-фенил- 4-циантиофен-2-карбоновой кислоты в 260 мл 10%-ного КОН а спирте. Спирт отгоняют 8 вакууме, остаток разбавляют водой и подкисляют 10%-НОЙ HCf ДО рН 1.

Осадок отфйльтровыоают и промывают во- дои, сушат и получают It.05 г(91 %)кислоты 1ж, т.пл. 265-26 С. После перекристаллизации из уксусной кислоты т.пл. 267-269 0. Аналогично получают 3-)4ет«л-5-(п-толйл)-4-циантиофен-2-кар6оновую кислоту (1и) и 3 Метил-5-{п-мйтоксифенил)-4-цшанти- офен-2-кар§оновую кислоту (Тк)(табл.2).

Для сравнения приводится дополнительный пример осуществления реакции в

отсутствии морфолина.

П р и м е р 4. Бензоилацетонитрил, аце- тоуксусный эфир и серу, взятые в эквимолекулярных количествах, нагревают в спирте

при 8 течение 3 ч. По данным ТСХ, конечный продукт «е образуется. Реакционную массу упаривают на роторе и получают исходный бензоилацетонитрил с выходом 70%.

Таким образом, предложен способ получения соединений общей формулы 1, осно- ванный на применении доступного исходного сырья - этилового эфира ft- морфолинкротоновой кислоты, позволяющий

получать целевые продукты с более высоким выходом и расширить ассортимент последних, поскольку позволяет получить новые соединения.

(56) O.Meth-Cohn. В,Marine. A.General Rearrangement of 2-Amino-thiophens-f.Chem. Res(S). 1977. ISb 11. p. 294.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-арил- 3-метил-4-цианотиофен-2-карбоновой кислоты или ее производных I S-C(R ОС)С(СН К(С)С(),где . где R ОС Н , NH-NH , ОН, которые обладают противотуберкулезной активностью. Цель - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов. Синтез ведут из этилового эфира 0 - морфолинкротоновой кислоты, аромлацетонитрн- ла и серы в среде полярного органического растворителя при копячении. Целевой продукт формулы I. где R -Н СН . ОСИ . R ОС Н выделяют или переводят в соответствующую кислоту или ее гид- разид известными методами. 2 таба

Таблица I

Таблица 2

Продолжен таблицы 2

714468908

Формула изобретенияпутем взаимодействия производного ацеСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-З-МЕ- тоуксусной кислоты с ароилацетонитрилом ТИЛ-4-ЦИАНОТИОФЕН-2КАРБОНОВОЙ ° полярного органического

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ об- 5 растворителя при кипячении, отличающий- щей формулы ся тем. что. с целью повышения выхода и

расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производного ацетоук„сусной кислоты используют этиловый эфир

R OC-VJ с н RJ10 /S-морфолинкротоновой кислоты, а целевой

R cJi-U-csN продукт общей формулы, где Ri HiCHa,

.ОСНз, R2 OCzHs, выделяют или перевогде RI Н. ОНз, ОСНздят в соответствующую кислоту или ее гидRz CfcaHs, NH - NHa, ОНразид известными методами.

15