Способ получения аналептического препарата субехолина Советский патент 1962 года по МПК A61K31/221 A61P39/00 C07C219/06 

Изобретение касается способов получения аналептических препаратов.

По предлагаемому способу, с целью увеличения ассортимента терапевтически активных веществ, в качестве аналептического препарата используют субехолин, получаемый этерификацией пробковой кислоты диметиламиноэтанолом в среде абсолютированного толуола с последующим йодметилированием промежуточного эфира в среде абсолютированного ацетона и перекристаллизацией конечного продукта из смеси спирта и ацетона.

Синтез пробковой кислоты может быть осуществлен двумя способами: из гександиола-1,6 через гексаметиленбромид и динитрил пробковой кислоты

НОСНг-- (СН2)4-СН20Н - ВгСН2-(СН2)4-СН.ВгNC- СН,-(СН2)4-СН2- CN--- НО-С--(СН2)б-С-ОН

либо из 1,1,и7-тетрахлоргептана через 7-хлоргептановую кислоту и 7-циангептаноБую кислоту

H,SO,NaCN

С1СН2(СН2).-СНС1:з ClCH.-(CH,)s-C-OH-- --- NC-CH2-(CHj.)5-C-OH - НО-С-(СН2)б-С-ОН

оL)6

НВ,Na CN

Vv-jri - vJfl

HCl

Оо

кон6

Л1 144837 2 Диметиламиноэтиловый эфир пробковой кислоты также хожет быть получен двумя способами. Взаимодействием хлорангидрида лробковой кислоты и диметиламиноэтанола по схеме:

CI-C- (СН2)б-С--С1 + 2HOCH2--CH2-N

,

Оо . , , а ти

сн,

N--CH2- -СНг-о - -С- (СНа) в-С-О-СН2-CH2 N

СН,/iiii--сН.

оо

Получение конечного продукта осуществляют взаимодействием аминоэфира с йодистым метилом в среде абсолютированного ацетона

N-СН2-СН,(СНг)б-С-О-СН2-СН2-

СН./::

СН, CHgJ CHo.-t- N - СН.- N-СНг-СН2-о-с-(СН2)б-С- 0-С}Н2СНз СНзССН.СН -hг

1 ОО

О+ /СНз

-CH,--N-CH, 2J

: --снз

Пример . Смесь 190 г гексаметилендибромида-1,6, 600 мл 95%-ного этилового спирта и 127 г технического цианистого калия, растворенного в 250 мл воды, кипятят в течение 10 часов. Затем из )еакционной массы отгоняют 540-560 мл спирта, после чего остаток в р.олбс расслаивается. Верхний слой отделяют и трижды порциями по 53 Л1л экстрагируют бензолом. Соединенные экстракты обрабатывают 5 мл раствора едкого натра, а затем 30 мл воды. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Температура кипения полученного яинитрила пробковой кислоты 155-161° при остаточном давлении 1 мм рт. ст. Выход 85-90 г (74-79% от теоретического).

/СН, С(;Н„

О- о N-СНг-СН2- (СН2)б-с-О-СНа-СНг-N СНзi ;i ( оо К.Соз СНзЧ .,. - .. :N- -CH2-CHr-O C-(CH2)8-С-0-СНг- С 2rlLI Шз, J- также непосредственной эпфификацией пробковой кислоты и димеламиноэтанола в среде абсолютного толуола НО-С- (СН2)б-С- ОН - 2НОСН2-СНз --N У;1 СНз ОО ОО xCH.tj -N / СНз толуол

85 г полученного динитрила пробковой кислоты смешивают с 250 г 34%-ной соляной кислоты и кипятят в течение часа, после чего прибавляют 200 мл воды и продолжают кипячение еще в течение б часов. После охлаждения добавляют 200 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают при температуре 80°. Температура плавления полученной пробковой кислоты 139-140°. Выход 105 г (91,2% От теоретического).

К раствору 42,2 г хлоракгидрида корковой кислоты в 150 м.г абсолютированного бензола прибавляют 72 г диметиламиноэтанола, растворенного в 150 мл абсолютированного бензола. Смешение проводят при охлаждении колбы смесью снега с солью. Затем с.месь кипятят в течение 4 часов, обрабатывают водны.м раствором карбоната калия и экстрагируют бензолом. После высушивания экстракта над сухим карбонатом калия отгоняют растворитель, и остаток перегоняют в вакууме. Температура кипения полученного диметиламиноэтилового эфира пробковой кислоты 164-165° при остаточном давлении 1 мм рт. ст. Выход 51,5 г (80% от теоретического).

К раствору 55 г диметиламиноэтилового эфира пробковой кислоты в 300 мл абсолютированного ацетона при температуре О-5° и непрерывном перемешивании прибавляют 65 г йодистого метила. Затем смесь кипятят в течение 3-4 часов и после охлаждения отфильтровывают выпавший осадок, промывая его на фильтре 50 мл сухого ацетона. После высушивания на воздухе дийодометилат диметиламиноэтилового эфира перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и ацетона. Температура плавления полученного субехолина 164-165°. Выход 94 г (90% от теоретического).

Пример 2. В реакционную колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 50 г 1,1,1,7-тетра.члоргептана, к которому постепенно прибавляют 220 г серной кислоты (91-92%-ной). Затем смесь в течение двух часов нагревают на кипящей водяной бане, добавляют 40 мл 50%-ной серной кислоты и продолжают нагревание еще час. После охлаждения смесь вливают в стакан с 500 г льда и экстрагируют 200 мл четыреххлористого углерода. После высушивания над сульфатом натрия и отгонки растворителя производят перегонку в вакууме. Фракция, кипящая при 135-140° (при остаточном давлении 2 мм рт. ст.) содержит практически чистую 7-хлоргептановую кислоту. Выход 28 г (80% от теоретического).

К раствору 28 г 7-хлоргептановой кислоты и 7 г едкого натра в 50 мл воды прибавляют 13 г цианистого натрия, растворенного в 32 мл воды, и нагревают полученную смесь на кипящей водяной бане в течение 6 часов. После охлаждения смесь подкисляют 20%-ной серной кислотой (до кислой реакции по конго) и отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывая их на фильтре холодной водой. После перекристаллизации из воды с добавлением животного угля получают пробковую кислоту с температурой плавления 141 -142°. Выход- 28 (80% от теоретического).

50 3 пробковой кислоты, 67 г диметиламиноэтанола и 30 мл абсолютированного толуола помещают в колбу, снабженную водоотделителем, и кипятят в течение 30 часов. Остаток после удаления воды обрабатывают карбонатом калия, экстрагируют бензолом и высушивают экстракт карбонатом натрия. После отгонки растворителя производят перегонку Е вакууме. При 165-166° и ocтaтoчнo f давлении 1 мм JIT. ст. отгоняется 60,2 г ди.метиламиноэтилового эфира пробковой кислоты (66.Я (| от теоретического).

Схбехолин получают так же, как в примере 1.

- 3 -Хо 144837

№ 144837- 4

Предмет изобретения

Способ получения аналептического препарата субехолина, о ) ч а ю ш, и и е я тем, что, с целью увеличепия ассортимепта терапезтичееки активных вепдеств, пробковую кислоту этерифицируют димегиламиноэтанолом в среде абсолютированного толуола, йодметили :у1от промежуточный эфир в среде абсолютированного ацетона и перекрксталлизовывают продукт из смеси спирт-апетон.