Способ получения производных 1-фенокси -3-аминопропан-2-ола Советский патент 1975 года по МПК C07C93/10 

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоспиртов, в частности 1-фенокси-З-аминопропанолов, которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получения аминоспиртов общей формулы

ОН

1

//- 0-CH2-CH-CH2-NH0-СН2-СН СН2

в том, что соединение общей

Y X ,. 0-CHrCiH-CH2 0-CH2-CiH CH2

подвергают взаимодействию с изопропиламином в среде инертного растворителя, например спирта.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении производных 1-феноксн-З-аминопропан-2-ола общей формулы 1

yo- H2-CH-dH2-NH-x он

где X - группа

-ffi CH-C-Q

о

или

20

-снг-сн т он

N щим до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкенилом с 5-8 атомами углерода, алкоксилом, алкенилоксилом или алкинилоксилом, содержащим до 5 атомов углерода, фенилом, хлором или бромом или групиой- NRiR2, где - алкил с 1-4 атомами углерода или ацил, содержащий до 11 атомов углерода; R2 - водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, обладающих цепными свойствами и могущих поэтому найти применение в медицине. Описывается способ получения производных 1-фенокси-3-аминопропан-2-ола общей формулы 1, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 2 /ЕУо-СНг-СН-СНг-КНг подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 Y-X, где X-имеет вышеуказанные значения; Y- галоген, причем в случае, если X - группа формулы а, то Y -ОН, -ОК или -ONa. Ядро фенила 1 является замещенным преимущественно винилом, аллилом, металлилом, кротилом, диклопентенилом, циклопентилом, циклогексилом или метокси-, этокси-, пропокСИ-, бутокси-, аллилокси-, металлиокси-, или пропаргилоксигруппой, или группой NRiRa, где RI - водород, метил, этил, ацетил или бензоил, Ra - метил или этил. Пиридиновое кольцо в соединениях формулы 1 может быть замещено в любом положеНИИ (2-, 3- или 4-положение). Указанную реакцию проводят предпочтительно в подходящем растворителе или диспергаторе, в качестве которых используют, например бензол, толуол, ацетон или диоксан. В качестве растворителей преимущественно используют полярные растворители, в частности спирты. Реакцию проводят преимущественно при нормальной температуре. В том случае, если X - группа формулы а, то реакцию ускоряют прибавлением кислоты, предпочтительно хлористоводородной. Если , то уже достаточны каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной кислот. Если У-ONa или ОК, то прибавляют примерно 1 моль кислоты. Можно также применять соединение общей формулы 2 в виде соли. , Производными аминоспиртов общей формулы 1 могут быть оксазолидины общей формуiVo-dnA /x,, Кз образующиеся при конденсации соединений общей формулы 1 с альдегидом формулы Rs-CHO, где Rs - водород или низший алкилостаток, содержащий до 4 атомов углерода, X имеет вышеуказанные значения. Целевой продукт выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. Для солей соединений общей формулы 1 используются неорганические и органические кислоты, преимущественно хлористо- или бро мистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная или адипиновая кислоты. Из рацематов можно получать оптически активные соединения общеизвестным способом, путем расщепления рацематов обработкой оптически активными кислотами, например +миндальной, -винной, +дибензоилвинной, -ди-и-толуолвинной и +камфарной кислотой. При взаимодействии рацемата с оптически активной кислотой .получают соли, отличающиеся оптическими и другими физическими свойствами, например растворимостью и точкой плавления, и которые на основании этого можно отделять, например, фракционной кристаллизацией. Из отделенных таким образом солей можно освобождать оптически активные соединения общей формулы путем обработки основаниями, например гидроокисью калия или натрия. В примерах описывается получение деле: вых и исходных продуктов. Пример 1. 4,2 г 1-амино-3-(о-аллилоксифенокси) -пропан-2-ол-хлоргидрата суспендируют в 33 мл спирта, затем прибавляют 2,8 г соли натрия никотиноилвинилового спирта и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Суспензию отсасывают и остаток промывают спиртом. Фильтрат вместе с промывочным спиртом выпаривают в вакууме. Получают маслообразный продукт, который затвердевает по истечении некоторого времени. Его несколько раз обрабатывают водой и затем перекристаллизовывают из спирта. Таким образом получают 4,6 г (81%) 1-никотиноилвиниламино-3 - (о - аллилоксифенокси)-пропан-2-ол, т. пл. 98°С. Вычислено, %: С 67,8; Н 6,2; N 7,9. C2oH22N2O4. Найдено, %: С 67,7; Н 6,4; N 8,1. Исходную соль натрия никотиноилвинилового спирта получают следующим образом. 47 г метилата натрия суспендируют в 340 млабсолютного бензола, затем при перемещивании и 10°С медленно прибавляют по каплям смесь 74 г сложного этилового эфира муравьиновой кислоты и 100 г 3-ацетилпиридина. Смесь выдерживают в течение 24 ч-при комнатной емпературе: Отсасывают 2 раза абсолютным бензолом, 2 раза абсолютным спиртом и 2 раа простым эфиром. Таким образом получают оль натрия никотиноилвинилового спирта (выход 90% от теоретически возможного).

Если применять вместо 3-ацетилпиридина 2или 4-ацетилпиридин, то при взаимодействии со сложным эфиром муравьиной кислоты и метилатом натрия аналогично получают соли натрия виниленовых пиридин-2 или 4-карбоновой кислоты.

Исходный 1 -амино-3- (о-аллилоксифенокси) пропан-2-ол получают следующим образом.

60 г 1-(о-аллилоксифенокси)-2,3-эпоксипропан, полученный из о-аллилоксифенола и эпихлоргидрина в присутствии поташа в ацетоне, растворяют в 600 мл метанола, прибавляют 300 мл жидкого аммиака и перемешивают в течение 3 ч в автоклаве. Затем выпаривают, остаток растворяют в бензоле, 2 раза экстрагируют разбавленной соляной кислотой, водную кислую фазу отделяют, подщелачивают, 3 раза экстрагируют бензолом и объединенные фазы бензола выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают 1 раз из бензола. Таким образом получают 1-амино-3-(о-аллилоксифенокси)-пропан-2-ол. (Выход 67% от теоретически возможного), т. пл. 89°С.

Основание можно переводить в 1-амино-З(о-аллилоксифенокси)-пропан - 2-ол-хлоргидрат (т. пл. 110°С) обработкой соляной кислоты в эфире.

Пример 2. 4,4 г 1-амино-3-(г-т/ ег-бутнлфеиокси)-пропан-2-ола растворяют в 80 мл сложного эфира уксусной кислоты и прибавляют 5,6 г безводного поташа. К этой смеси медленно прибавляют при охлаждении и перемешивании смесь 4,1 г никотиноилвинилхлорид-хлоргидрата (полученного из соли натрия никотиноилвинилол:}го спирта, которую снача-/ ла переводят обработкой HCl-газом в хлоргидрат свободного никотиноилвинилового спирта и затем обработкой тионилхлоридом в виниленовой хлорид - хлоргидрат никотиновой кислоты) в 50 мл сложного эфира уксусной кислоты и затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают, остаток растворяют в воде, подщелачивают бикарбонатом натрия и раствор опять экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты. Вытяжки сложного эфира уксусной кислоты выпаривают в вакууме вместе с первым фильтратом сложного эфира уксусной кислоты. После многократной перекристаллизации из толуола получают 5,8 г (82% от теоретически возможного) 1-никотиноилвиниламино-З(/г-трег-бутилфенокси)-пропан-2-ол, т. пл. 97° С.

Вычислено, %: С 71,2; Н 7,3; N 7,9.

C2lH26N2O.4.

Найдено, %: С 72,1; Н 7,3; N 7,7.

1-Никотиноилвиниламино-З - (п-трег-бутилфенокси)-пропан-2-ол можно, как описано в примере 2, восстановить боргидридом натрия до 1 - (З-р-пиридин-З-оксипропиламино) -3- (пгрет-бутилфенокси)-пропан-2-ол. (т. пл. диоксалата 176°С).

Пример 3. 11,4 г соли натрия виниленпиридин-4-карбоновой кислоты и 16,5 г 1-амино3- (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол-хлоргидрата растворяют в 120 мл этанола в течение 24 ч при комнатной, температуре. Отсасывают, остаток промывают этанолом, фильтраты этанола затем выпаривают в вакууме. Получают маслообразный продукт, который затвердевает по истечении нескольких часов. Продукт промывают несколько раз водой, затем перекристаллизовывают его из ментанола - воды. Таким образом получают 15 г (66% от теоретически возможного) 1-изоникотиноилвиниламино-3-Сс-этоксифенокси)-пропан-2-ол, т. пл. 69°С.

Вычислено, %: С 66,6; Н 6,4; N 8,2.

CloH22N204.

Найдено, %: С 66,3; Н 6,6; N 7,9.

Соответственно примерам 1-3 получают нижеуказанные в таблице соединения. 2-Ру- означает 2-пиридилостаток; соответственно 3Ру-3-пиридилостаток и 4-Ру-4-пиридилостаток.

В нижеследуюп1,ей таблице указаны соединения обшей формулы

О-СН -СН-бНг-НН-Х. ОН

и

457211

12

продолжение

Предмет изобретения Способ получения производных 1-фенокси З-аминопропан-2-ола общей формулы I {l O-CHi-CH-CHg-lJH-X где X - группа --СН-СН-С II о -dHj-CHfCH он ядро фенила 1 может быть замещено одно дву- или трехкратно алкилом с 1-4 атомам углерода, алкенилом или алкинилом, содер жащим до 6 атомов углерода, циклоалкилом или циклоалкеннлом с 5-8 атомами углерода алкоксилом, алкенилоксилом или алкинилоксилом, содержащим до 5 атомов углерода, фенилом, хлором или бромом, или группой -NRiR2, где RI - алкил с 1-4 атомами углерода или ацил, содержащий до 11 атомов углерода; RS - водород или алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 V О- СН2- СН- СН i: , ОН подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 где X имеет выщеуказанные значения, Y- галоген, причем в случае, -если X - группа формулы а, то Y-ОН, -ОК или -ONa, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Приоритет по признакам: 03.08.71-пиридиновое кольцо замещено в 3-положении; 29.02.72 - пиридиновое кольцо замещено во 2- или 4-положении.