ДИЭТИЛАМИД (1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]-ИНДОЛИЛ-3-ТИО)- УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 C07D253/75 C07D209/08 

Изобретение относится к новым производным триазиноиндола, конкретно к диэтиламиду (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты формулы I

обладающему противогипоксической активностью.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее большей противогипоксической активностью, чем известный структурный аналог амид (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты (соединение II).

П р и м е р. К раствору 10,11 г (0,05 моль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в 55 мл 1 н. водного раствора едкого натра (0,055 моль) при перемешивании постепенно добавляют раствор 8 г (0,05 моль) диэтиламида монохлоруксусной кислоты в 20 мл 30%-ного водного спирта, перемешивают 3 ч и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2х30 мл) и охлажденным до 5^oС спиртом (2х16 мл), сушат при 70^oС и получают 10,92 г (69% ) диэтиламида (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты, желтые кристаллы (из изобутилового спирта, 40 мл/г, выход при перекристаллизации 96% ), т. пл. 209^oС. Вещество однородно по данным ТСХ на Силуфоле УФ-254, элюент этиловый спирт 3%-ный водный аммиак, 10:1 (об), R_f 0,76.

Строение вещества подтверждено данными элементного анализа и УФ-спектром.

Найдено, C 56,81; H 5,38; N 22,18; S 10,11.

C₁₅H₁₇N₅OS.

Вычислено, C 57,12; H 5,81; N 22,21; S 10,17.

УФ-спектр, в спирте, λ_макс, (lg ε), нм: 203 (4,41), 220 (4,32), 264 (4,53), 345 (4,07). Положение и интенсивность двух длинноволновых полос поглощения характерны для S-алкильных производных 1,2,4-триазино[5,6-b]индола.

Противогипоксическая активность соединения I в сравнении с аналогом - соединением II.

Изучение проводят на белых мышах-самцах массой 18-22 г. Животным вводят вещества в виде водных суспензий, стабилизированных твин-85, внутрибрюшинно за 40-60 мин до опыта. Контрольным животным вводят растворитель в том же объеме. Затем все группы мышей вместе "поднимают" в барокамере по принятой методике.

Учитывается выживаемость мышей в каждой группе. Эффективность препаратов сравнивается по величине "коэффициента защиты" (КЗ). Результаты опытов и вычислений представлены в таблице, где в каждой дроби в числителе число выживших животных, а в знаменателе общее число животных, взятых в опыт. Сравнение достоверности отличий контроля и опыта, а также между обеими опытными группами проводится с помощью точного метода Фишера с использованием четырехпольной таблицы. Случаи различий с контролем при Р <0,05 отмечены в таблице знаком "*", а случаи различий с соединением II знаком "з" при том же уровне достоверности.

Оба вещества активны в дозах 25 мг/кг и более, но соединение I более активно, с достоверностью отличий при Р <0,5.

Токсичность и безопасность соединения I в сравнении с соединением II.

Острая токсичность определяется по Прозоровскому. Терапевтический индекс рассчитывается как отношение ЛД₅₀ к максимальной терапевтической дозе. Для соединения I ЛД₅₀ 3400 мг/кг, максимальная терапевтическая доза - 25 мг/кг, терапевтический индекс 136. Для соединения II эти величины равны соответственно 17800 мг/кг, 25 мг/кг и 712,0. Соединение I принадлежит к веществам, умеренно токсичным. Его терапевтический индекс достаточно высок. Максимальные терапевтические дозы обоих веществ равны.

Таким образом, соединение I существенно превосходит структурный аналог по специфической активности и является достаточно безопасным.

Изобретение относится к производным триазиноиндола, в частности к диэтиламину (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты, который обладает противогипоксической активностью. Цель - создание новых малотоксичных и активных веществ указанного класса. Синтез ведут добавлением в растворе 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола в присутствии водного раствора едкого натра, раствора диэтиламида монохлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают при комнатной температуре, затем отфильтровывают выпавший осадок, промывают его водой, охлажденным спиртом и выделяют диэтиламид(1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты в виде основания. Очистку вещества производят перекристаллизацией из изобутилового спирта. Выход целевого продукта 66%. t_пл 209^oС, брутто-формула C₁₅H₁₇N₅OS, токсичность ЛД₅₀ 3400 мг/кг, активная максимальная доза 25 мг/кг, терапевтический индекс 136. 1 табл.

Диэтиламид (1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-3-тио)-уксусной кислоты

обладающий противогипоксической активностью.