СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-КАРБЭТОКСИМЕТИЛ-4- КАРБЭТОКСИПИПЕРИДИНА Советский патент 1962 года по МПК C07D211/14 C07D211/62 

1-Карбэтоксиметил -4- карбэтоксипиперидин служит исходным соединением для получения хинуклидона-3, на основе которого синтезированы физиологически активные вещества.

Известны два способа получения 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина.

По первому способу этиловый эфир изоникотиновой кислоты при взаимодействии с этиловым эфиром бромуксусной кислоты превращается в 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипирединиумбромид, который восстанавливается в присутствии платинового катализатора до 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина. Выход целевого продукта, считая на исходную изоникотиновую кислоту (58- 60о/о), достаточно высок. Однако участие в синтезе больших количеств бромуксусного эфира, являющегося сильным лакриматором и вызывающего экземы, препятствует практическому применению этого способа.

По второму способу хлоргидрат этилового эфира изоннкотиновой кислоты восстанавливают в присутствии платинового катализатора до этилового эфира изонипекотиновой кислоты, который при взаимодействии с хлоруксусным эфиром в толуоле в присутствии пылеобразного поташа превращается в 1-карбоэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидин.

Хотя этот способ и не требует применения бромуксусного эфира, однако он также не имеет практического значения, так как выход

изонипекотинового эфира не превышает 50- бОо/о- Необходимость применения пылеобразного сильно гигроскопичного поташа резко снижает и делает крайне неустойчивыми (колебания от 40 до ) выходы целевого продукта на последней стадии синтеза.

Предложенный способ получения 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина путем алкилирования хлоруксусньш эфиром этилового эфира нзонипекотиновой кислоты заключается в том, что алкилированию подвергают хлоргидрат этилового эфира изонипекотиновых кислот в среде безводного этилового спирта в присутствии соды.

По предложенному способу получение 1-карбэтоксиметиЛ4 - карбэтоксипиперидина протекает по следующей схеме:

соон

COCl

COONa

CjHsOH

COOCjHj

ClCHgCOOC Hs }ECl NajCOs.CjHsOH

N CHjCOOC,H

Все стадии синтеза проводят без очистки промежуточных продуктов.

Пример. 25 г изоникотиновой кислоты, 8,25 г едкого натра и 250 мл воды нагревают до получения гомогенного раствора, который далее гидрируют в присутствии 3,5 г скелетного никелевого катализатора (пасты) при 150°Си начальном давлении водорода 70атм. Необходимое количество водорода поглощается за 10-12 час. Водный раствор натриевой соли изонипекотиновой кислоты обрабатывают соляной кислотой и упаривают досуха. Сухую соль, представляющую собой смесь хлоргидрата изонипекотиновой кислоты и хлористого натрия, нагревают 3 час при размешивании с 22 мл тионилхлорида в IGQ мл сухого хлороформа при 65-70°С. Реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют 300 мл безводного спирта и кипятят 3 час. После охлаждения к спиртовому раствору хлоргидрата этилового эфира изонппекотиновой кислоты добавляют 100 г технической соли и 31 г этилового эфира хлоруксусной .кислоты и смесь 4 час энергично перемешивают при кипении. Спиртовой раствор фильтруют от неорганических солей и последние тщательно промывают 100 мл безводного спирта. Объединенные спиртовые растворы упаривают и остаток перегоняют в вакууме. Получают 37,2 г (75,3о/о:) 1-карбэтоксиметил-4-карбэтоксипиперидина в виде бесцветной жидкости с т. кип. 140-145° при 4 мм.

Предметизобретения

Способ получения 1-карбэтоксиметил-4карбэтоксипиперидина путем алкилирования хлоруксусным эфиром этилового эфира изонипекотиновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повыщения выхода целевого продукта, алкилированию подвергают хлоргидрат этилового эфира изонипекотиновых кислот в среде безводного этилового спирта в присутствии соды.