Способ получения 2-галогенированных 1,8-замещенных производных эрголена Советский патент 1989 года по МПК C07D457/02 

(21)4202410/23-04

(22)24.04.87

(31)1719/86

(32)25.04.S6

(33)ни

(46)07.08.89. Бкхп. № 29

(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр

рт (ни)

(72)Тибор Кеве, Габор Медьерй, Бела Штефко, Лайош Ковач, Анна Каш- шаи, Бела Кишш, Иштван Ласловски, Эржебет Лапиш, Ева Палоши, Дора Гроо и Ласло Спорни (HU)

(53)547.945.1.07 (088.8)

(56) Watchel И. et al. Life Sci, 33, 2583.

Helv Chim. Acta, 1957, 1706,

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГАЛОГЕНИРОВАННЫХ 1,8-ЗА 1ЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛЕНА

(57) Изобретение касается производных эрголена, в частности 1-ацетил-2- хлор (или бром)-6- 1етил-8-ацетилокси- метил-8-эрголенов, обладаюишх анти- гипоксическим и антипсихотическим действием. Цель - создание новых более активных производных эрголена. Синтез ведут ацилированием 2-хпор (или бром) элимоклавина ацетилхлори- дом при температуре окружающей среды.- Выход 67-71%, т.пл. 105-107 С (для хлорэамещенного); выход 56-64% и т.пл. 122-128°С (для бромзамещенно- го). Новые вещества в сравнении с 2-бромлизуридом более активны против гипоксии и психозов при незначитель- ных побочных эффектах (антиамфетамин- ное действие). 1 табл.

с

(Л

Изобретение касается производных эрголена ,в частности, 1-ацетил-2-хлор (или бром)-6-метил-8-ацетилоксиметил-8-эрголенов, обладающих антигипоксическим и антипсихотическим действием. Цель - создание новых более активных производных эрголена. Синтез ведут ацилированием 2-хлор (или бром) элимоклавина ацетилхлоридом при температуре окружающей среды. Выход 67-71%,т.пл.105-107°С (для хлорзамещенного)

выход 56-64% и т.пл.122-128°С (для бромзамещенного). Новые вещества в сравнении с 2-бромлизуридом более активны против гипоксии и психозов при незначительных побочных эффектах (антиамфетаминное действие). 1 табл.

Изобретение относится к способу получения новых 1,8-замещенных гало- генированных во 2-м положении производных эрголена общей формулы

СН2-ОСОСНз

N-СНз

CHj-C-lvJ

где X - хлор или бром, обладающие антигипоксическим действием и противодействием психозам.

Цель изобретения - получение новых производных эрголиновых алкалоидов, превьщ1ающих- по активности известный аналог 2-бромлизурид.

Пример 1. 1-Ацетил-2-хлор-6- метш1-8-ацетилоксиметил-8-эрголен.

1,6 г 2-хлор-элимоклавина растворяют в 200 мл безводного дихлормета- ,на и раствор при перемешивании смеиги- вают с 4,8 г порошкообразного гидрата оксики калия, 1,28 г тетрабутилалюми- нийсульфата и 6,6 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем нерастворенный материал отфильтрорывают и фильтрат двукратно экстрагируют каждый раз 60 мл насыщенного раствора

СП

О

О

см

31500

бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия органическую фазу вьтаривают. Остаток очищают в колонке, заполненной силикагелем, бензолом и ацетоном в отношении 7:3 (,34). Маслообразный продукт, очищенный колоночной хроматографией, кристаллизуют из диэтилового эфира. Получают 1,4 г (67%, 0,00376 моль) предлагаемого соединения, которое плавится при 105-107°С.

Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,05 (синглет, ЗН, O-C-CHj); 2,45 (синглет, ЗН, NHCj); 2,71 (синглет, ЗН, ССН,-); 4,55 (синглет, 2Н, -CHg-); 7,21 (мультиплет, ЗН, ароматический).

ИК-спектр (бромид калия), см : 2780 (алифатический, наряду с N); 1726 (сложноэфирный карбонил), 1690 (кислотный амид, карбонил); 1257 (сложный эфир С-О-С); 1590-1593 (ароматическое ядро); 780- (ароматическое определение) Def.

Пример 2. 1-Ацетил-2-хлор-6- метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен.

Работают по примеру 1, однако аце- тилируют 2jO г 2-хлорлизергола. Получают 1,8 г (71%, 0,00493 моль) предлагаемого соединения, которое плавится при 104-107 С.

Н-ЯМР-спектр, ч. на млн: 2,1 (синглет, ЗН, 0-C-CH.j); 2,55 (синглет, ЗН, HCH,); 2.71 (синглет, ЗН, -CCHj); .4,05 (синглет, 2Н, -СН); 6,41 (синглет, 1Н, олефин), 7,11 (синглет, ЗН, атом).

ИК-спектр (бромид калия) см : 2780 (алифат, рядом с N); 1780 (слоу ноэф ирный карбонил); 1690 (амид ккап. лоты карбонил); 1623 (сложный эфир С-О-С); 1600-1575 (ароматическое ядро); 780 (ароматическое определение) .

Пример 3. 1-Ацетш1-2-бром-6- метил-8-ацетилоксиметил-8-эрголен.

Работают по примеру 2, однако аце тилируют 2,0 г 2-бром-элимоклавина. Получают предлагаемое соединение с выходом 1j4 г (56%, 3,365 моль): Продукт плавится при 122-128 С.

Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,1 (синглет, ЗН, О-С-СН); 2,25 (синглет, ЗН, N-CH), 2,30 (синглет, ЗН, -С-СН), 4,8 (синглет, 2Н, -СН); 7,3 (муль- типлет , ЗН, ароматический).

5

о

0

5

ИК-спектр (бромид калия), 2780 (алифат, рядом с N); 1726 (сложноэфирный карбонил); 1690 (амид кислоты, карбонил); 1257 (сложный эфир С-О-С); 1600-1570 (ароматическое ядро).

И р и м е р 4. 1-Ацетил-2-бром-6- метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен.

Работают по примеру 2, однако ацетилируют 2,0 г 2-бромлизергола. Получают 1,6 г (64%, 3,846 ммоль) предлагаемого соединения.

Н-ЯМР-спектр (дейтерированный хлороформ), ч. на млн: 2,15 (синглет, ЗН, 0-CCHj); 2,6 (синглет, ЗН, NCHj), 2,8 (синглет, ЗН, -ССН); 4,1 (синглет, 2Н, -CHj); 6,51 (синглет, 2Н, олефин); 7,2 (мультиплет, ЗН, ароматический).

ИК-спектр (бромид калия), см : 2780 (алифатический, рядом с N); 1730 (сложноэфирный карбонил); 1690 (амидкислоты карбонил); 1060 (сложный эфир С-О-С) ; 1600-1570 (ароматическое ядро).

Предлагаемые соединения обладают ценными фармакологическими действия- ми, особенно в части противодействия психозам и антигииоксического влияния, что доказано фармакологическими исследованиями.

.Исследования проводили частично с самцами-крысами породы Бистар, частично с мышами CFLP. Исследуемые соединения вводились орально за 60 мин до начала опыта в объемах 5 мл/кг веса тела (крыса) или 10 мл/кг веса тела (мышь).

Соединения суспендировали в 0,5%- ном растворе препарата TWeen 80V Затем суспензии разбавляли физиологическим раствором поваренной соли до желательной концентрации.

Результаты даны или в процентах, или в виде показателей ЕВ„, вычисленных как среднее из пробитанализа совместно с 95%-ным фидуциальным лимитом (Litchfield I.T., Wilcoxon F: J. Phannacol..96,99, 1949).

Методы. Торможение условного рефлекса (CAR- торможение) .

Крыс-самцов весом 140-160 г кондиционируют в автоматической шести канальной камере, снабженной шлюзовым затвором (VKI) 10 дн. Каждый сеанс состоит из 30 циклов, построенных следующим образом: 14 с - время промежутка между сигналами, 15 с время раздражения светом, 10 с время раздражения светом наряду с раздражением электрическим током (0,8 А), Выбранных животных (, критерий: функциональная деятельност 80% лучшая к 10-му дню) ,обрабатывали перед 11-м сеансом 20 мг/кг подлежащими исследованию соединениями.После этого проводят сравнение среднего числа условных реакций отклонения с показателями, соответствующими дню накануне испытаний (контрольные).

В таблице приведены значения показателя ,

Каталепсия.

Крыс-самцов весом 90-110 г. () обрабатывают различными дозами соединений, подлежащих исследованию.

Затем в течение 5 ч ежечасно определя- 20 (В); 1-формил-2-хлор-6-метил-8-хлорют число животных, находящихся в состоянии каталепсии. Животное устанавливают передними лапками на колонку высотой 7 см. Считают, что в состоянии каталепсии находятся те животные которые не исправляют их причудливое положение тела в течение 30 с.

Амфетамин-групповая токсичность. Опыты проводят с мышами весом 22- 27 г обоего пола (). Подлежащие исследованию соединения применяют при дозировке 30 мг/кг. Спустя 60 мин, тесно помещенным вместе жи- вотным (25 см /мышь) вводят внутри- брюшинно d-амфетамин при дозировке 21 мг/кг. Через 24 ч устанавливают число околевших животных и выражают это число в процентах.

Компенсация недостаточного тепла тела, обусловленного апоморфином.

Ректальную температуру у крыс (п 5) измеряют термометром Эллаб (для каждого из пяти измерений). После этого вводят подлежащие исследованию соединения при дозировке 10 мг/кг, Апоморфин применяют при дозировке 5 мг/кг внутрибрюшинно. Температуру у животных регистрируют через 3 ч, I

Изменения температуры по отношению к значению, измеренному для апо- морфина, приведены в таблице.

Недостаточность кислорода в крови вызывающая удушье.

Мышам весом 22-24 г обоего пола () обеспечивают голодание в течение 16 ч. Затем вводят соединения, подлежащие исследованию, при дозировке 50 мг/кг. Спустя 60 мин животных помещают в плотно закрывающиеся стеклянные стаканы объемом по 100 мл, где регистрируют длительность выживания. Рассматривают как защищенных те животные, у которых длительность выживания превышает аналогичный показатель у контрольной группы.

Показатели ЕД приведены в таб,

лице.

В качестве образцового вещества для изложенных опытов применяют известное по значительному нейролептическому действию соединение 2-бром- лизурид. Среди предлагаемых соединений наиболее эффективные следующие: 1-ацетш1-2-клор-6-метш1-8-ацетилокси- метил-9-эрголен (А); 1-формил-2-хлор- 6-метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен

5

0

5

метил-9-эрголен (С); 1-ацетил-2-бром- 6-метил-8-ацетилоксиметил-9-эрголен (Д) ; 1,6,-димeтил-2-xлop-8-oкcимeтил- 9-эpгoлeн (Е) ,

Исходя из данных таблицы, на основании CAR-торможения можно судить о характере и силе антипсихотического действия. Дозировка, разрешающая каталепсию, свидетельствует о нежелательных побочных действиях, В предлагаемых соединениях нежелательное экстрапирамидальное побочное действие проявляется лишь при 40-кратном превышении дозировки, оказывающей сильное антипсихотическое действие, как это видно из - соотношения для обоих параметров.

Данные по острой токсичности следующие: LDfc per OS соединение А 0 1091 мг./кг;. соединение мг/кг.

Данные по токсичности определялись на крысах Вистар (190-200 ч, ), Наблюдалось действие в первый день каждый второй час, затем в течение двух недель один раз в день,

Из таблицы видно, что практически можно пренебречь антиамфетаминным действием предлагаемых соединений в отличие от типичных нейролептиков, обладающих значительным амфетамин- подавляющим действием, при клиническом применении которых проявляются экстрапирамидальные побочные действия.

0

55

Значительное апоморфин-антагонис- тическое действие предлагаемых сое- динёний (обращение гипотерьми) служит указанием на торможение допаминэрг- системы.В.случае соединений, содержащих метильную группу в 1-м положении, из таблицы следует, что антигипокси- ческое действие находится на переднем плане.

Сравнение предлагаемых соединений с 2-бромлизуридом при опыте с спонтанной каталепсией показало, что предлагаемые соединения об.условливают каталепсию лишь при повышенных дозировках, что свидетельствует об их незначительньрс побочных действиях.

Формула изобретения

Способ получения 2-галогенирован- ных 1,8-замещенных производных эрголена ,общей формулы

20 мг/кг через рот. х 60 мг/кг через рот. 30 мг/кг через рот. XVXX go мг/кг через рот.

CH -OCOCHj N-СНз

где X - хлор или бром, отличающийся тем, что, ацшшруют 2-галогенированное производное эрголена общей формулы

CHjOH

1-сНз

где X имеет указанное значение, с помощью такого ацилирующего агента, как хлорангидрид уксусной кислоты, при температуре окрзгжающей среды.