Способ получения 3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло/1,2-с/тиазол-7-карбонитрила Советский патент 1990 года по МПК C07D513/04 

Изобретение OTHOC ITCH к усовер - шенствованному способу получения 3(3 пиридил)1Н,ЗН-пирроло( 1,) тиазол 7 карбонитрила, которьй яв ляется промежуточным продуктом для получения биологически активных со единений.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта за счет проведения реакции взаимодей ствия 2 хлоракрилонитрила с (3 пиридил)4 тиазолидинкарбо новой кислотой в присутствии три- этиламина- и хпорангидрида кислоты такого, как пара-толуолсульфохлорид, метансульфохлорид, оксапилхлорид или оксихлррид фосфора, в дихлорметапе или 1,2-дихлорэтане.

Пример 1,К суспензии 4,47. г 3-формил-2(пиридил-3) 1 иазоли- дин-4-карбоновой кислоты в 40 см

диклорметана прибав-ляют 7,67 г три- этиламина при температуре около 20°С. Получают прозрачный светло-желтый раствор. Охлаждают смесь до -65°С, потом прибавляют по каплям в течение 10 мин 1,84 г оксихлорида фосфора. Первоначальная суспензия г ревращает- ся в гомогенную смесь красно-фиолетового цета. Перемешивают в течение 1 ч при -65°С, потом быстро- в течение 4 мин прибавляют 4,38 г 2-хлор- акрилонитрила. Оставляют смесь в течение 1 ч для нагревания до комнатной температуры около 20 с, затем прибавляют 20 см дикпорметана и нагревают при 40°С в течеттие 1 ч.

После охлаждения до К штатной температуры прибавляют 20 см воды и 10 см водного раствор;) 0,3 И гидрок- сида натрия Декантируют 1ргаиичес- кую фазу и несколько р.чч : ;стрягируют

05

о. со

4 СП

Nj

см

водную фазу дихлорметаном Объединя - KIT органические экстракты и сушат над сульфатом натрия в течение ночи После фильтрации выпаривают рлство гитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при 40°С, получают 2,95 г сырого продуктавЭтот .продукт хроматографируют на колонке |диаметром 25 мм, содержащей 50 г си Л-икагеля (0,,2 мм), элюируя этилацетатом.Таким образом получают ; - 1,84 г 40% 3--(пиридйЛ 3)1Н,ЗН, ло( 1 ,2 с)тиазола -7 кар6онитрила в виде кремовых кристаллов,:т, ип

Приме р2вК суспензии 4,77 г 3 формил 2 (пиридил 3)тиазоли Дин 4 карбоновой кислоты в 30 см 1,2 дихлорэтана в присутствии не скольких кристаллов гидрохинона при Перемешивании прибавляют по каплям в течение 15 мин 3,1 см триэтиламина При температуре около 20 Сл Получают

гомогенную смесь светло-желтого две та. Затем прибавляют в течение 1 ч 10 мин при температуре около 20 -С 2,76 г оксапилхлорид,а в 10 см 1, 2 дихлорэтанае Реакционная- смесь

прибавляют 4,04 г 2 хлоракрилонит рила, потом в течение 1 ч при 20 35 С 9,35 г триэтиламина и 5 см дихлорметана. Затем кипятят с обрат ным холодильником смесь в течение 50 мин. После охлаждения гидролизуют 12 см воды. Декантируют органичес кую фазу и экстрагируют водную фазу

Q дихлорметаном. Объединяют органичес кие экстракты и сушат над сульфатом натрия в течение ночи. После фильт рации выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст,,

t5 2,7 кПа) при . Получают 9 г сы рого продукта, который очищают хро матографией на колонке диаметром 4,5 см, содержащей 100 г силикагеля (0,,2 мм), злюируют смесью этил

20 ацетата и дихлорметана. Таким обра зом получают 7,10 (82,5%) 3(пири )1П,ЗН пирроло ( 1,)тиазол 7 карбонитрила в виде светло.-беже - вых кристаллов,:т, пл, 108°С, 25 Пример;4,К суспензии 10 г 3 формил 2(пиррздил 3)тиазолидин 4 карбоновой кислоты в 15 см ди хлорметана прибавляют 4,67 г триэтил- .амина при температуре около 20°С,

становится гетерогенной охристого Получают прозрачный светло-желтый

прибавляют 75 см

тав Затем прибавляют в течение 20 мин зпри раствор, содержащий 2 г 2-хлоракрилонитрила, 6,15 см три этиламина и 10 см 1,2 дихлорэтана« Затем перемешивают 1 ч при темпера- - туре около 20°С, потом нагревают при

После охлаждения дистиллированной

водыв Декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, затем анализируют с помощью высоко эффектив ной жидкостной хроматографии. Она со держит. 2,51 г (55%) 3(п.ирндил 3-) 1Н,ЗН пирроло(1,)тиазол 7 карбо. нитрила,.

Пример Зе В трехгорлой кол бе емкостью 50 см, снабженной холо дильником, капельной воронкой, маг нитной мешалкой, термометром и газо метром суспендируют 10 г З формил 2(пиридил 3)тиазолидин 4 карбоно вой кислоты в 15 смЗ дихлорэтана. Затем-прибавляют 4,8 г триэтиламина при Получают гомогенньш бес цветный растворе В этот раствор

раствор. Этот раствор прибавляют по каплям в течение 1 ч при 40°С к сме си 8,8 г тоз илхлорида в 17 см ди

35

40

45

хлорметана. Реакционная смесь стано вится гомогенной красно оранжевого цвета. Быстро прибавляют 4,10 г 2 хлоракрилоиитрила, потом реакцион ную смесь кипятят с обратным холо дильником, потом, поддерживая кипе ние реакционной смеси, прибавляют 9,37 г триэтиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильни ком еще 1 ч 25 мин. После охлаждения до комнатной температуры гидролизуют реакционную смесь 12 см воды, Де кантируют органическую фазу и экст рагируют водную фазу дихлорметаном, Объединяют органически е экстракты и сушат над сульфатом натрия в тече ние ночи. После фильтрации раствори тель выпаривают при пониженном давле - пии (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) при 20 с, Получают 11,11 г сырого продукта, ко торый очищают хроматографией на ко лонке диаметром 4,5 см, содержащей 100 г силикагеля (0,,2. мм), .элюируют смесью этилацетата и ДИ : хлорметана. Таким образом получают 8,36 г (88,4%) 3(пиридил 3)1Н,ЗН

50

прибавляют по каплям в течение 50 мин при 25 С и перемешивании смесь 5,23 г метансульфонилхлорида и 17 см диклорметана. Затем быстро

раствор. Этот раствор прибавляют по каплям в течение 1 ч при 40°С к сме си 8,8 г тоз илхлорида в 17 см ди

5

0

5

хлорметана. Реакционная смесь стано вится гомогенной красно оранжевого цвета. Быстро прибавляют 4,10 г 2 хлоракрилоиитрила, потом реакцион ную смесь кипятят с обратным холо дильником, потом, поддерживая кипе ние реакционной смеси, прибавляют 9,37 г триэтиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильни ком еще 1 ч 25 мин. После охлаждения до комнатной температуры гидролизуют реакционную смесь 12 см воды, Де кантируют органическую фазу и экст рагируют водную фазу дихлорметаном, Объединяют органически е экстракты и сушат над сульфатом натрия в тече ние ночи. После фильтрации раствори тель выпаривают при пониженном давле - пии (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) при 20 с, Получают 11,11 г сырого продукта, ко торый очищают хроматографией на ко лонке диаметром 4,5 см, содержащей 100 г силикагеля (0,,2. мм), .элюируют смесью этилацетата и ДИ : хлорметана. Таким образом получают 8,36 г (88,4%) 3(пиридил 3)1Н,ЗН

0

5 16094546

-пирроло(1,) 7 карбонитр1та в ви- взаимодействием 2 хлоракрилонитрила

де светло бежевых кристаллов, : т.пл.с Ы формил 2-(3-пиридил)4-тиазоли

.динкарбоновой кислоты в присутствии

Таким образом, предлагаемый спо кислотного агента, отличаюсоб позволяет повысить выход соеди щ и и с я тем, что, с целью повьппенения (I) с 15 до 4О 88%,ния выхода целевого продукта, в каФормула изобретениячестве кислотного агента используют

Способ получения З-СЗ-пиридил). пара-толуолсульфохлорид, метансуль 1Н,ЗН пирроло(1,2 -с)тиазол-7 карбо- д фохлорид, оксалилхлорид или оксихлонитрила формулы Фосфора и процесс ведут в ди

gv Yj|хлорметане или 1,2 дихлорэтане в

- присутствии триэтиламина.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пирроло (1,2-с)тиазол-7-карбонитрила, который является промежуточным продуктом для получения биологически активных соединений. Цель - повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией 2-хлоракрилонитрила с N-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии кислотного агента. В качестве последнего используют паратолуолсульфохлорид, метансульфохлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора. Процесс проводят в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане в присутствии триэтиламина. Выход до 40-88%.