(ill)
где R и R - хлор, бром или йод;
водород или хлор.
Известны производные антраниловой кислоты, которые используют в качестве промежуточных продуктов для синтеза сульфамидов общей формулы:
(IV
где X - галоген, СРз, NO2;
Y - водород или галоген;
RI - галоген или СРз;
R2 - водород или амин;
Rs и R/ - водород, метил, этил;
Z - галоген,
обладающих антигельминтной активностью.
Однако эти соединения достаточно токсичны и не обладают противотрихоцефалез- ной активностью.
Цель изобретения - изыскание новых производных сульфамидов, позволяющих при использовании в качестве полупродуктов получить конечные продукты с низкой токсичностью и противотрихоцефалезной активностью.
Соединения формулы (I) получают изЗ- нитро-4-хлорбензолсульфохлорида двух- стадийным синтезом по схеме:
Ґ ,,„ .„ сьО-30 1™
б сф-ЗДМ Г« Ј VWH
-уг г т- Arfo HТО1 V
йо,N°J Г lJr
Для получения целевого соединения, где , антраниловую кислоту ацилируют З-нитро-4-хлорфенилсульфохлоридом в содовом водном растворе. Для получения це- левого соединения формулы I, где R В г, М-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)антран иловую кислоту бронируют бромом в растворе уксусной кислоты и диметилформами0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
да и получают соединение I, где R - бром, с выходом 86%.
Нижеследующие примеры подробно описывают способ получения, соединений I и способ получения препарата Г-1476 и его антигельминтные свойства (противотрихо- цефалезную активность).
П р и м е р 1. Получение М-(3-нитро-4- хлорфенилсульфонил}-антраниловой кислоты (I, R Н). К раствору 17,5 г карбоната натрия в 200 мл воды прибавляют 13.7 г (0,1 моль) антраниловой кислоты. К образовавшемуся раствору порциями прибавляют 25,6 г (0,1 моль) 3 читро-4-хлорбензолсуль- фохлорида и выдерживают при 60°С и перемешивании 30 мин. После охлаждения реакционную массу подкисляют соляной кислотой. Выделившийся маслянистый осадок через некоторое время твердеет, его отфильтровывают и промывают водой. После сушки получают 20,7 г (56,5%) светло- желтых кристаллов с т.пл. 204-20б°С (из уксусной кислоты),
Найдено. %: С 43.99; Н 2,59; CI 9,58; N 8,28; S 8,59.
CtaHgCINaOeS
Вычислено, %: С 43,77; Н 2,54; CI 9,99; N 7,87; S 8,99.
П р и м е р 2. Получение М-(3-нитро-4- хлорфенилсульфонил)-5-бромантраниловой кислоты (I, R Br). Растворяют 17,85 г (0,05 моль) М-(3-нитро-4-хлорфенилсульфок- сил)антранИловой кислоты в смеси 115 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл диметил- формамида при перемешивании 60°С. Реакционную массу охлаждают до 40°С и прибавляют каплями раствор 3,0 мл брома в 10 мл Ледяной уксусной кислоты, после чего перемешивают реакционную массу еще 1 ч при 40°С и выливают в 2 л холодной воды. Осадок сначала маслянистый, затем затвердевает, его отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из изопро- пилового спирта. Получают 18,7 г (86.0%) вещества светло-желтого цвета с т.пл. 203- 205°С.
Найдено, %: С 35,75; Н 2,00; Вг 17,97; CI 7.98; N6,77; 87,21.
Ci3H8BrC N206S
Вычислено, %: С 35,84; Н 1,85; Вг 18.34; CI8,14; N6,43; 87,36.
П р и м е р 3. Получение Ы-(4-хлорфенил)- 2-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)амино -5-бромбензамида (препарата Г-1476). 52,5 г (0,12 моль) М-(3-нитро-4-хлорфенилсульфо- нил}-5-бромантраниловой кислоты кипятят с 80,0 мл хлористого тиснила до полного растворения осадка (около 1 ч). Отгоняют от полученного хлорангидрида тионилхлорид досуха. Твердый хлорангидрид без дополнительной очистки растворяют в 300 мл сухого дихлорэтана при 55 С и при той же температуре прибавляют к полученному раствору раствор 16,0 г (0,125 моль)4-хлора- нилина и 17 мл (0,125 моль) триэтиламина в 100 мл дихлорэтана. Температура реакционной массы самопроизвольно поднимается до 65°С. Реакционную массу перемешивают при этой температуре 2 ч, отгоняют летучие продукты в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуют из 400 мл уксусной кислоты. Получают 48,0 г (73,0%) светло-желтого вещества с т.пл. 182-184°С.
Для придания препарату Г-1476 высокой антигельминтной активности его переводят в мелкодисперсную форму. С этой целью 48,0 г препарата Г-1476 растворяют при нагревании в 80 мл диметилформамида, раствора осветляют активированным углем, охлаждают до 30°С и медленно выливают в смесь 150 мл Изопропанола и 500 мл воды. Осадок отфильтровывают промывают водой и спиртом. Получают 45,0 г вещества с дисперсностью 2-8 мкм.
Найдено. %: С41,84; Н 2,66; Вг 14,40; & 12,78; N 7,58; S 5,77.
Cl9Hl2BrCl2N305S
Вычислено, %: С 41,86; Н 2,22; Вг 14,66; C113,00; N7,71; 55,88.
Препарат Г-1476 проявляет 100%-ную эффективность в дозе 0,06 г/кг массы овцы при гемонхозе, буностомоэе, нематодиро- зе, фасциолезе, хабертиозе и трихоцефале0
5
зе, что значительно превышает эффективность известных антигельминтиков феноти- азина, нафтамона и гексихола, применяемых в дозе от 0,2 до 0,5 г/кг и не обеспечивающих 100%-ной эффективности. При этом максимально нелетальная доза для конечного соединения (Г-1476) составляет 4000 мг/кг, а аналога - 160 мг/кг.
Таким образом, предлагаемые соединения позволяют получить конечные соединения с противотрихоцефалезной активностью, которая отсутствует у аналога, и низкой токсичностью. Соединения формулы I более доступны в отношении их синтеза.
Формула изобретения Ы-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил ант раниловая кислота формулы
20
(I)
соон
25
где R - водород или бром, в качестве промежуточного продукта для получения Ы-(4-хлорфенил)-2-(3-нитро-4- хлорфенилсульфонол)-амино -5-бромбенза мида, обладающего противотрихоцефалезной активностью.
