3-(2-АМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛ, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Изобретение относится к производным триазино[5,6-b]индола, конкретно к новому соединению 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу формулы I

повышающему устойчивость к гиперкапнической гипоксии.

Целью изобретения является новое производное триазино[5,6-b]индола, обладающее иным спектром биологического действия, чем ближайший структурный аналог амид-(1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)-уксусной кислоты (соединение II) и более высокой антигипоксической активностью, чем аналог по действию бемитил (соединение III).

П р и м е р 1. Получение соединения I.

К раствору 10,72 г (0,056 ммоль) 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в 112 мл 1 н.раствора едкого натра постепенно при интенсивном перемешивании прибавляют раствор 11,88 г (0,058 ммоль) бромгидрата β-бромэтиламина в 30 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают при 50^oC в течение 1 ч, при этом выпадает осадок продукта реакции.

На следующий день осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (2 х 30 мл), охлажденным спиртом (2 х 20 мл) и сушат при 80^oC. Получают чистый 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индол. Выход 9,64 г (74,2%), желто-оранжевые кристаллы, т.пл. 245^oC (обугливание).

Вещество нерастворимо в воде, растворимо в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, устойчиво при хранении, не гигроскопично. Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле UV 254, R_f 0,44 (элюент этанол - конц. NH₃, 10:1). Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, УФ- и масс-спектроскопии.

Найдено, C 54,07; H 4,43; N 28,43; S 12,99.

C₁₁H₁₁N₅S.

Вычислено, C 53,86; H 4,52; N 28,55; S 13,07.

УФ-спектр в спирте, (lg ε) нм (lg λ_макс): 221 (4,26); 265 (4,47) 304 (3,99); 346 (3,97).

Масс-спектр, m/z (относительная интенсивность,): 2247 M⁺² (3,6); 246 M⁺¹ (13); 245, M₊ (54); 228 (16); 202 (7,1); 198 (96); 189 (61); 185 (100); 174 (43); 149 (96).

Влияние соединения I на выживаемость животных при острой гиперкапнической гипоксии.

Опыты проведены на белых мышах массой тела 20 25 г. В двух сериях опытов препараты вводят в желудок в виде эмульсий в растительном масле предварительно за 1 ч до опыта в дозе 50 мг/кг (I серия) или повторно в той же дозе в течение 3 дней (II серия); контрольной группе вводили масло в том же объеме. Животных помещали в герметически закрытые эксикаторы емкостью 8 л по 20 мышей в каждый. Время экспозиции до 3 ч. Эффективность оценивали по времени гибели животных ТЛ₅₀, по количеству выживших (в группах I серии по 10; II серии по 12 животных). Результаты представлены в табл. 1. Для сравнения использовано введение структурного аналога бемитила.

Таким образом, соединение I обладает выраженной способностью повышать устойчивость животных в условиях гиперкапнической гипоксии, в наиболее жестких условиях гипоксии при повышении СО₂, обеспечивает при повторном введении выживаемость в 100% случаев в течение 3 ч экспозиции при гибели в контроле 100 и 75% гибели животных при введении бемитила.

Изучение токсичности соединения I. Определение токсичности проведено на белых мышах с массой тела 20- 25 г. Соединение I вводят в желудок или в брюшную полость в виде эмульсии, стабилизированной Твином-80. Наблюдение за животными осуществляют в течение 10 дней после введения БАС в дозах 2 15 г/кг. Данные по гибели животных приведены в табл. 2 в виде отношения количества павших к общему числу животных в группе.

Таким образом, соединение I относится к малотоксичным веществам (ДЛ₅₀ при введении в желудок 12,5 г/кг) и менее токсично, чем гутимин или бемитил (ДЛ₅₀ 2,25 г/кг).

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 3-(2-аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, повышающего устойчивость к гиперкапнической гипоксии, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут из 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b] индола и бромгидрата β- бромэтиламина при 50^oC. Брутто формула C₁₁H₁₁N₅S, выход 74,2%, т.пл. 245^oC. Токсичность LD₅₀ = 12,25 мг/кг. При гиперкапнической гипоксии (при повышении СО₂) новое вещество обеспечивает 100%-ную выживаемость против 25% с известным бемитилом, токсичность которого ЛД₅₀ = 2,25 мг/кг. 2 табл.

3-(2-Аминоэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индол формулы

повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии.