Способ получения 4-[4 @ -(4 @ -этилпиперазинил-1)фениламино]бензо(G)хинолина Советский патент 1991 года по МПК C07D401/12 A61K31/473 A61P33/06 

Изобре-тение относится к усовершен ствованному способу получения 4-CV (Ц -этилпиперазинил-1)фениламино бензо(д)хинолина, который может быть использован в качестве антималярийного средства.

Цель изобретения - упрощение технологии и увеличение выхода целевого , продукта.

Пример 1. К раствору 11,75 г (0,05 моль) 1-этил- -(4 -нитрофенил) пиперазина в 35 25 мл циклогексанола, нагретого до 80-90 с, прибавляют 0,3 г 10%-нопо катализатора палладия на угле и гидрируют при обычном давлении и 80-85° Г. до поглощения количества теоретически вычисленного количества водорода. Отфильтровывают катализатор, к циклогексанольному

раствору образовавшегося 1-этил- С аминофенил)пипераэина прибавляют 9,86 г (0,05 моль) 2,3-Д игидробензо (д)хинолин-(1Н)-она и 3 мл нитробензола и реакционную массу кипятят с обратным холодильником и насадкой Чина-Старка до прекращения отделения выделяющейся в результате реакции воды. Реакционную массу охлаждают, разбавляют тремя объемами этилового эфира и оставляют на 12 ч в холодильнике. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе. Технический продукт кристаллизуют из ,ксилола, получают 11,7 г (61,1$) вещества желтого цвета с т.пл, 277-2 8°С.

Пример2. Получение 2, гидробензо(д)хинолин-А{1Н)-сил (ис- хрдный продукт).

СЛ СП ЬО

о

а). Получение 3(2-цманэтиламино)- -нафтойной кислоты

Смесь 187 г (1,0 моль) 3 амино -нафтойной кислоты, 49 г (1,0 моль) дкого натра, 320, мл воды, 170 мл (136 г, 2,5 моль) акрилонитрила и 2 г уксуснокислой меди нагревают при размешивании. Смесь закипает при (рН раствора 8,) и температура кипения постепенно поднимается до 100°С. Далее порциями добавляют акрилонитрил до прекращения дальней™1 шего подъема температуры и достижения отрицательной реакции на первичную аминогруппу. Bdero добавлено 372 мл (297,6 г, 5,6 моль) акрилонитрила, нагревание продолжается 8 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, обрабатывают активированным углем, профильтровывают,, фильтрат подкисляют и выделившийся твердый продукт отфильтровывают,, промывают водойсВывод 226 г (), ярко-желтый с зеленоватым оттенком порошком, 7„пл. (из водного ацетона).

б)Получение 3(2 карбоксиэтила- мино)-2-нафтойной кислоты

г (1,0 мо.пь) 3-(2 цианэтила- мино)-2-нафтойной кислоты растворяют в водном растворе едкого натра (Ю г, 2,6 моль в мл воды), Раст- вор нагревают при кипении до прекращения выделения аммиака (около 10 ч) После обычной обработки получают 5 (9-5%) кислоты, ярко-желтый кристаллический порошок т.гш. 209 211°С (из водного спирта)

в)Получение 1 ацетил-2 3 дигид- робензо(д}хинолин-4(1Н)-она

Смесь 65 г (0,25 моль) 3(2-карбок сиэтиламино) -2-нафтойной кислот.ы 9 г (0,5 моль) ацетата калия и 150 мл уксусного ангидрида постепенно нагревают при перемешивании. При из раствора начинается выделение СО, по мере прекращения выде- ления которого температуру реакционной массы постепенно повышают до 130°С. Всего нагревание продолжают 3,5 ч. После отгона летучих продуктов в вакууме, остаток обрабатывают 10%-ным раствором щелочи и извлекают бензолом, растворитель отгоняют и получают 5,2 г (75Ј) 1-ацетил-2,3 дигидрб бензо(д)хинолим-4 (1Н) -она„

5

0

5

0

мелкие кристаллы кремового цвета, т.пл. Й8-149вС (из водного ацетона).

г) Получение 2,3-дигидробензо(д) хинолин-4(1Н)-она.

Смесь 3 г 1-ацетил--2,3-дигидро- бензо(д)хинолин-М1Н)-она, 155 мл концентрированной соляной кислоты, 23 мл уксусной кислоты и 16 мл воды нагревают при 85°С и перемешивании 30 мин. Избыток кислот отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают 20%- ным раствором щелочи, выделившийся твердый продукт оранжевого цвета отфильтровывают, промывают водой. Получают 27,5 г (98%) 2,3-дигидробензо (д)хинолин- (1Н)-она, после кристаллизации из водного спирта золотисто- желтые пластинки, т.пл. 120-121°С.

Предлагаемый способ имеет более .высокий выход целевого продукта (в 2,8 раза выше, чем в известном способе) ; в нем исключается токсичный реактив - гидразин-гидрата;,исключена из процесса стадия выделения и очистки нестойкого на воздухе 1-этил- k- (Ц -аминофенил)пиперазина; испольт зован более дешевый органический окислитель - нитробензол, вместо ор- то-нитрофенола.

Формула изобретения

Способ получения k-tk -(b -этил- пипераэинил-1)фениламино бензо(д) хинолина с использованием восстановления 1-этил- -( -нитрофенил)пипера- зина и последующим взаимодействием 1™этил-4(4 -аминофенил)пиперазина V с 2,3-дигидробензо(д)хинолин- (1 Н) - оном в органическом растворителе при кипении, в присутствии органического окислителя и удалением воды из . реакционной смеси, отличающийся тем, что, с цепью упрощения технологии и увеличения выхода целеворо продукта, l-amn- f-C - нитрофенил)пиперазин восстанавливают в присутствии Pd/C в среде, цикло- гексанола при 80-85°С и полученную реакционную массу, содержащую 1- этил- -( -аминофенил)пиперазин подвергают взаимодействию с 2,3-ДИгид- робензо(д)хинолин-1(1Н)-оном с использованием в качестве органического окислителя нитробензола.