Прог« чгаетсл новый способ иолуче- ш№ из доступного сырья нопых производима пнридаэино 4 , 3-в | индола, обладают шс биологической активностью и лкпяющнхсл перспективными для получении целого ряда новых биологически активных производных гшрндазиноиндоПОП е
i i гпосоО получения производ- ,:ыч мпрчиазиноН, 3-в JHH/jona заключается. -1 том-, чтл 2-ярллметнлидел-З я тмолпнои подвергает взаимодействию с чпашпчои шелочного металла в среде npiimiHoro орг ачпчоского иастворителя и оСрзэутдапйся itpi этом 2- (оЈ-цианарпл п гшптпен) З -чнролинон подоергают ,е; ,;нк1 с П ДРйзиягидрзтон
при кипячении в уксусной кислоте с 1Г дег РИ1 РН нелепого продукта
ЧзоСретс ше П люстрируется приiiUJl.lNM,
I I V ч е р 1 х (сМДнанфенилме IK, -I-JH)-I пн/. ьчштоп (Ilia) (табяЛ),.
т рзсшггу tpSO г (5 ммоль)
i 11л Р 20 мл ДМСО присыпа- I,/ 1 i П5 чмоль) нианмда натрия, ..eh o ici i м- гсу геремсьпшяют / , 0°С, ныл;о мт ч pacinop 80 г ji.ji 5 дя ьятр п 200 :ш поды, Выпав- )Л осадок OTO ib ifi i оопмвают,
П1 .ОП,г-1 И 5LK,y ri4 3a OT «
ч, -г; ГТМР, о , -чд, (CDC1,):
;о
fr,i,
г
7,00 д )
Н6}, 6,93 д
j (ацетои-сЗб ) : 6i3$f
,07 -;. 7,ЛО-,3 м (С6Н, ,
9Ь5 с (НИ)о
По аналогичной методике получают . с)а,п1 негпе (ITT5- ITe) .
Ррдупътаты ОПЫГОУ предстлрлсгы о jaojj0 S о
0} Раствор 2,21 г (10 ммоль) 2 енчпг ег мпидрл 3 нндолинокс1 и 2,45 г (SO r MOjj j) дианица натрия в 400 мл ттано.пэ кипятят 4 ч. Раствори гель удаляют Остаток обрабатывают золой, осадо : очфильтоочывают, лг г тг-шзгат годоЛ н супат. Получают ,75 г (73%) соадиисния IНа,
Но методчкаг г) н О) „ з.э ; vii-: анид натрия цианидом калкл. соединения iinx D результата этой i) меняется,
Исследование впиянчп рз творгтелп и температуры при полу ек;м- .-(& ,- и™ анфенш1метшгнден)3-шш,олн .:а () прздстачлено з табл, 2
1
П р н и е р 2. 1-Метил-2-0 -циан- фенилметилндеи)-3-индолннон (Ше) (табл. 1),
К раствору 2f46 r (10 ммоль) соединения Ilia в 40 мл сухого ДМФА прибавляют раствор мотилата натрия, приготовленный из 0946 г натрия и 5 мл метанола с Растворители удаляют до 1/3 объема, к охлажденному остатку прибавляют раствор 1,3 мл (27 ммоль) полис-ого РЯГИЛЗ в I5 мл сухого ДМФЛ. Реакциошгую гассу кипятят 2 ч, охлаж
дают, выливают на лед, Осадок отфиль- тровывают, промывают водой и высушивают. Выход 2,18 г (82,5%),
П р и м с р 3, З-Амино-4-фенилпи- оидаэино ,3-Ljиндол (1а) (табл. 3),
К охлажденной до 5°С уксусной кис лот° (90 мл) прибавляют 60 мл 0,25 моль) гицрлзингицрата и 2,95 г (12 ммоль) соединения Ilia, после «РГО реакционную массу кипятят 4 ч, ПолусшгыГ раствор охлаждают, вылива- .-от на 1ед, обраСагмраю 40%-ным раствором едкого натрз до рН 8С Выпавший осадок отфильтровывают, промывают попой ; выс штают.
Спектр ПНР, 8 , м.д. (DMCO-d6), 80°С; 5,40 с (NH г), 7,52 с С6115), ,5 м (Н -Ц), 80I4 ,o (if), 9,1 с (NH) .
У -спектр, , , нм (1§6) (спирт); 208 Г45Д6); 222 (4,50); 240 (4,33)} 274 («;,72); 338 (); 370 (3,67),
По аналогичной методике получают соединения 1б-1е (табл. 3).
Влияние продолжительности реакции и соотношения исходного и гидразин- гчцрата показано в табл„ 4С
П р и м е р 4„ З-М М-Диацетилами- но--4-фенилпиридазино 4, З-bJ индол (V) .
Раствор 0,1 г (0,39 ммоль) соеди- мсння а в Оs5 мл уксусного ангидри- да кипятят 30 мин, Реакционную массу охлаждают,, выливают в воду. Осадок отжильгропычают и промывают водой, Выхоц 0-08 г (60%), т.пл. 221-223°С Гит изопропянола)
, %: С 69,50j H 4,72;
N 16,44; М 344, С ад N,;0
Вычисленоt 7,, С 69,77,- Н 4,65; N h,28; H ,
Спек то ПМР, S, меч. (CDC I,): 2J9 с (2СОСН,), 7, А 0 (С6Н5), /,4 м (.-Н8). 8,47 д (Н), 8,8 о (Н) .
ИК-спектр, мзсло, -) , см : 1625, 670 (), 1700, 1730 (), 3330 (КН) .
П р и м е р 5. 2,З-Дигпдоазононн долин (IV).
а) К суспензии 4,42 г (20 ммоль) 2 фенилметилиден™3 индолинона в 100 мл метанола в инертной аи-шефе™ ре приливают 20 мл (0,4 моль) ги;г- разингидрата. Реакционную массу кипятят 4 ч, охлаждаютs выдавший осадок отфильтровывают,и промычают спиртом (34 0 мл}, Маточный раствор и Промывные воды упсрнвают, остаток представляющий собой ткердуп массу растирают с хлороформом, осадок отфильтровывают, npOMvnaioT хлороформо Выход 1,50 г (43%), т ,тш, 200 202°С (нэ изопропанола),
Найдено,, %: С 54,90; Н 5,30; N 40,20; М+ 175.
,
Вычислено, %: С 54,90; Е 5,i4; N 40,00; М + 75
Спектр ПМР, о, м.д. (ДМФА--0Й):- 5,80 с (ШЬ,), 6,87 т, 7,13 т (Н5, Н6)5- 6,91 д, 7}41 д (П „ И7)5 9,34 ш (Ш1); 3,65 с CJll) j (CDC1-): А, 63 с (1Ш2); 6,86 д (Н7Э НИ); 6,9В- т, 7,18 т (II5, Нб), 7,85 д (Н), 8,05 с (Nili) .
ПК-сггектр, масло,v, см ; 1640
(), 1600 (С(Л , 3130, 3300 (NH, 1ПЬ) .
Целевой продукт Та в реакционной массе не обнаружен,
б) К суспензии ,50 г (6 июль) соединения Ilia в 15 мл гидразин- гидрата приливают 40 мл изопропило лого спирта и реакционную масс} ки- плтят 12 ч, растиоритзль и остаток гмдразингидрата удаляют, остаток «ы- имвают на лед. Осадок отфильтровывают и п р о г :ьт аю т в одой .
Выход 0,8 г (75%) по данным температуры плавления и ИК-спектра соединение идентично образцу, пол ченно му по методике а), Целевой продукт в реакционной массе не обнаружен.
Все соединения формулы 1 обладают туберкулостатнческой активностью (in vitro).
Так, напринер, для соединения 1а гтиникальнал переносимая концентрация (МЛК) составляет 32 мкг/мл на Н37 Rv, а для б мкг/мл на M.for- tuitum.
1556079
5
0
5
Предлагаемый способ позволяет получить биологически актирные производные пиридазнно чРЗ-Ь индола, со держащие аминогруппу и свободный или алкшшрованнын атом азота пиррольно- го цикла неходч из доступных согдипе- ннн.
Формула изобретения
Способ получения производных 3 амнно-4-арилпиридазшю 4, З-b J и идолов формулы I
NXT (if
ЧА ,
1Аг
- II Ar - Q6JI5 (la), 4-(пзо- (1б) 4 FC6H4 (1в), 4
CH}OC6H4 (lr), 2-FC6H4 (1д); при
Я - С1Ц Ar - CfiH5 (le),
о т л и ч а ю щ и н с я тем, что
соответствующий 3-пндолинон общей
форму-лы Ц
где при R С4НТ)С6Н4
0
5
СНАГ I
Н
где R и Аг имеют указаннне значения, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в среде полярного органического растворителя при массо- ооъемном соотношении исходного к полярному апротонноьу. растворителю 1: (15-20) при температуре 20-30°С или при 1:200 к полярному протонному растворителю при температуре кипения реакционной массы, полученный при этом .-2-(оЈ-цчанарилметшщцен -3- индолиной общей формулы III
50
ХАГ
где R и Аг имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразин- гидратом в среде уксусной кислоты при массообъемном соотношении соединения TII и гидразингидрата 1:(15 25) и при температуре кипения реакционной массы.
Получение описано в примере 2
Таблица 2
Н5
20
1:10 1:15 1;20
20 20 20
:20 1:5
30
65
«
1:15 1:150
65 65
1:200
65
При температуре выше 30° С наряду с соединениями III образуются побочные продукты димерного состава, которые осложняют выделение соединений формулы III и уменьшают выход последних. При темпе- ратуре выше 50°С реакция сопровождается смолообразованием.
Таблице Э
Соединение 1л кристаллизовали яэ смеси хлоро орм- такол, соединения - MS этанола.
МСО
it
МСО
36
38 56
85
80 Н5ОН
Н,ОН
Н9ОН45
Н3ОН73
После пере- кристаллизации из 80%-ного EtOH То же
и
Продукт может быть использован на следующей стадии без предварительнойочистки То же
Основным продуктом является желтое вещество, а определить выход соединения III невозможно То же
После перекристаллизации из 80%-ного EtOH
Продукт может быть использован на следующей стадии беэ предварительной очистки
и
5556079
1а
:5
2
ример
3 3 4
ta
la
la la
IslO
;S5 ,г20 I; 25
Дальнейшее увеличение количества гпдразикгидратя нецелесообразно, так как выход целевого продукта при этом Не увеличивается,
12
Т а б л и ц а
Выделена труд- неразделяемая смесь исход- ного к нолевого продуктов
80 8$ 80
