Способ получения производных 1-метил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D233/56 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-метил-1Н- -имидазол-5-карбоновой кислоты или к Ах (Юлям, обладающим гербицидной активностью.

Цель изобретения - синтез новых производных имидазол-5-карбоновой кислоты, по своей активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом активности.

Примеры получения.

Пример 1. Готовят раствор 1,37 ч. метоксида натрия в 20,5 ч. тетрагидрофурана при добавлении требуемых количеств метанола и гидрида натрия в тетрагидрофуран. При необяза

тельном охлаждении до комнатной температуры прибавляют 4,1 ч. метилового эфира муравьиной кислоты и 6,0 ч. ме- тил-К-формил-М- j (4-метилфенил)бу- тил глицина. Через 20 ч смесь обрабатывают 18 ч. деионизированной воды и 28 ч. 1,1 -оксибисэтана. Отделяют водную фазу и прибавляют 1А ч. метанола и 6,5 ч. 36%-ной соляной кислоты. Раствор нагревают до и обрабатывают раствором 3,7 ч. тиоциа- ната калия в 6 ч. деионизированной воды. Через 2k ч смесь нагревают до 80°С в течение 5 ч. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,23 ч. (75%) метил-1-D(-метилфенил)бутилЗ-2-мер капто-1Н-имидазол-5-карбоксилата,, т.пл. 209-2114 (соединение 1,П).

П р и м е р 2. Растворяют 0,07 ч нитрита натрия и 0,6 ч. азотной кислоты в 2 ч. деионизированной воды. Прибавляют частями 1,0 ч. метил-1- 1- - (|-метилфенил)бутил -2-меркапто-1 - -имидазол-5-карбоксилата при температуре между 25 и 30°С. Отделяют, бса- док, получают 0,9 ч- (86%) метил-1- . -|j - (Ii-метилфенил) бутил --1 Н-имидазол- -5 карбоксилата мононитрата. Эта бес- цветная соль имеет т.пл. 14 -1чЗ°С (соединение 1,15)«

П р и м е р 3- Смесь kk ч. об -фе- нил-2-пиридинметанамина, 27 ч. метил- хлорацетата, 30 ч, М,К-диэтилэтана- мина и 270 ч. М,Ы-диметилформэмида перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 1000 ч. воды. Продукт экстрагируют 1 ,1 -оксибисэтаном. Экстракт промывают три раза водой, сушат, фильтруют и выпаривают, получают 37ч (62,8%) метил-М- енил(2-пиридинил)метил глицина в качестве остатка.

Смесь 37 ч. метил-М- фенил(2-пири- динил)метил глицина, 36 ч. муравьиной кислоты и 50 ч. диметилбензола перемешивают и кипятят с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Экстракт промывают последовательно 10%-ным раствором гидроксида натрия и водой, сушат,

Фильтраты, которые были отброшены выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, ис пользуя смесь трихлорметана и метано -па (95:5 по объему) в качестве элюен JQ та. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент, получая вторую фракцию из 31 ч. (27,8%) метил-1- фенил(2-пи ридинил)метил -1Н-имидазол-5-карбок- силата в виде остатка. Общий выход

фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с си- „ 68,2 ч. (61,1%) метил-1- фенил(2-пи- икагелем, используя смесь трихлорме- ридинил)метил -1Н-имидазол-5-карбок- тана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент, получают

силата (соединение 1.253).

П р и м е р 5. Прибавляют 33,0 ч. карбоната аммония при комнатной тем5

10

20

55

25 JQ

ц$583024

2k ч. (60,3%)метил-М-формил-М-{фенил(2- -пиридинил) метил глицина в качестве остатка.

К перемешиваемому раствору 2 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия в 5 ч. тетрагидрофурана прибавляют 11,5 ч. метил-Ы-формил-М- фенил(2-пи- ридинил)метил глицина. Через 10 мин прибавляют 2 ч. метилформата и перемешивают всю ночь. Реакционную смесь концентрируют до объема примерно 20 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и обрабатывают 100 ч. воды и 70 ч. 1,1 -оксибисэтана. Все перемешивают в течение 15 мин и разделяют слои. Водную фазу подкисляют 18 ч. концентрированной соляной кислоты, а затем прибавляют 5 ч. тиоцианата калия. После перемешивания в течение выходных дней ( уикэнда) продукт отфильтровывают и сушат, получают 10,8 ч. (83,0%) метил-2-меркапто-1- -(Ьенил(2-пиридинил) метил -Ш-имида- зол-5-карбоксилата (соединение 1.208).

Пример. Смесь 123,6 ч. мети п-2-меркапто-1- фенил(2-пиридинил) метил -1 Н-имидазол-5-карбоксилата, 0,2 ч. нитрата натрия, 219 ч. азотной кислоты и ЙО ч. воды перемешивают 2 ч при комнатной -температуре. Реакционную смесь выливают в воду и все обрабатывают раствором гидроокиси натрия (на ледяной бане). Продукт экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Сстаток кристаллизуют дважды: первый раз из 2-пропанона, а затем из 4-ме- тил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают (фильтраты отбрасывают) и сушат в вакууме при 70°С, получают первую фракцию из 37,2 ч. (33,3%) метил-1- - фенил (2-пири динил) мет и Н-имида- зол-5-карбоксилата, т.пл. 9&,3°С.

Фильтраты, которые были отброшены, выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метано- -па (95:5 по объему) в качестве элюен- JQ та. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент, получая вторую фракцию из 31 ч. (27,8%) метил-1- фенил(2-пи- ридинил)метил -1Н-имидазол-5-карбок- силата в виде остатка. Общий выход

35

40

„ 68,2 ч. (61,1%) метил-1- фенил(2-пи- ридинил)метил -1Н-имидазол-5-карбок-

68,2 ч. (61,1%) метил-1- фенил(2-пи- ридинил)метил -1Н-имидазол-5-карбок-

силата (соединение 1.253).

П р и м е р 5. Прибавляют 33,0 ч. карбоната аммония при комнатной тем2-дифенилэтил)формиламино -3-оксопро- паната в 2бО ч. диметилбензола. Смесь .нагревают до 70°С в течение 1 ч и до 120°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь постепенно упаривают до осаждения метил-1-(1,2-дифeнилэтил)-1H-ими- дaзoл-5-кapбoкcилaтa , т.пл. (соединение 1.) .

П р и м е р 6. Смесь 17ч. метил- -2-Ј(1, 2-дифенилэтил)формиламино -310

51558302.6

пературе к раствору 1б ч. метил-2-(1, Фильтрат, который был отставлен,

выпаривают, получают вторую фракцию из 5 ч. (73%) 1 - (циклогексилфенил- метил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты, т.пл. ,5°С (соединение 1.251).

П р и м е р 9. Смесь 7 ч. ( нил(2-пиридинил)метилЗ-1Н-имидазол-5 -карбоновой кислоты, 5,5 ч. концентрированной серной кислоты и ЙО ч. цик- логексанола перемешивают 2 дня при . ЮО°С. Реакционную смесь выпаривают

-оксопропаноата, 65 ч. ацетата аммо- .(на масляном насосе) и остаток обра- ния и 100 ч., уксусной кислоты кипятят батывают дихлорметаном. Органический с обратным холодильником 8 ч. Прибав- J5 слой промывают раствором гидроксида ляют 50 ч. ацетата аммония и продол- натрия, сушат, фильтруют и выпарива- жают кипятить с обратным холодильни- ют. Остаток очищает хроматографией на ком еще k ч. Раствор разбавляютколонке с силикагелем, используя смесь

300 ч. воды и дважды экстрагируют,трихлорметана и метанола (90:10 по

каждый раз 85 ч. метилбензола. Органи-20 объему) в качестве элюента. Чистые ческие фазы объединяют, концентрируют фракции собирают и выпаривают элюент. и разделяют хроматографией на колон- Остаток кристаллизуют из ацетонитри- ке с силикагелем. Концентрированиемла. Продукт отфильтровывают и сушат

элюата получают метил-1-(1,2-дифенил- в вакууме при 60°С, получают 2,6 ч. этил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (сое-25 (28,8%) циклогексил-1- фенил(2-пири- динение 1.241).динил)метил -И -имидазол-5-карбоксиПример. Смесь 17 ч. метил- лата, т.пл. 1б1,0°С (соединение -2- ( ,2-дифенилэтил)формиламино -3- 1,255)

-оксопропаната, 50 ч. формамида иПример 10. Смесь k,6 ч.1-(110 ч. соляной кислоты нагревают до 30 -фенилэтил)-1Н-имидазол-5 карбоновой

ЙО С в течение 8 ч. После охлаждения до кончагной температуры смесь экстрагируют смесью 100 ч. воды и 70 ч. 1,17-оксибисэтана. Отделяют эфирную фазу, а водную Фазу экстрагируют дваж-,5 ды, каждый pas 79 ч. 1,1 -оксибисэтана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получают метил-1-(1,2-ди- Аенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбокси- 40 лат (соединение 1.).

П р и м е р 8. Смесь 8,7 ч. метил- -1-(циклогексилфенилметил)-1Н-имида- зол-5-карбоксилата мононитрата, 9 ч.

кислоты и k8 ч. тионилхлорида кипятят с обратным холодильником примерно 2 ч. После охлаждения прибавляют 1, сибисэтан. Осадок на фильтре прибавляют к 20 ч. 1-пропанола и смесь кипятят с обратным холодильником 2ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между 105 ч. безводного 1,1 -оксибисэтана и 20 ч. 10 н. раствора гидроксида натрия. Органический раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и прибавляют насыщенный раствор газообразного хлористого водорода в 250%-ного раствора гидроксида натрия и 45 пропаноле к фильтрату. Выпавший в

45 л. воды, перемешивают 1 ч при кипячении с обратным холодильником. При бавляют 35 ч. воды. После охлаждениг реакционную смесь нейтрализуют уксус- ной кислотой. Продукт экстрагируют 1 tf-оксибисэтаном. Экстракт сушат, ф льтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и ацетонитосадок маслянистый гидрохлорид затвердевает после трения; твердый продукт отфильтровывают и растворяют в малом объеме 1-пропанола. Прибавляют без- JQ водный 1,1 -оксибисэтан к этому раствору и отфильтровывают образовавшийся осадок после охлаждения. Осадок перекристаллизовывают при растворении в 2-пропаноле, предварительно насырила. Продукт отфильтровывают (фильтрат отставляют) и сушат в вакууме при 55ш-енном газообразным хлористым водоро- 50 С, получают первую фракцию из 2,1 ч.дом, и добавлении безводного 1,1 -ок- (30,8%) 1-(циклогексилфенилметил)-1М-сибисэтана к раствору. После охлажде- имидазол-5-карбоновой кислоты, т.пл.ния отфильтровывают образовавшийся ,5°C (соединение 1.251).осадок и сушат в вакууме при kQ С,

10

-фенилэтил)-1Н-имидазол-5 карбоновой

кислоты и k8 ч. тионилхлорида кипятят с обратным холодильником примерно 2 ч. После охлаждения прибавляют 1, сибисэтан. Осадок на фильтре прибавляют к 20 ч. 1-пропанола и смесь кипятят с обратным холодильником 2ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между 105 ч. безводного 1,1 -оксибисэтана и 20 ч. 10 н. раствора гидроксида натрия. Органический раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и прибавляют насыщенный раствор газообразного хлористого водорода в 2осадок маслянистый гидрохлорид затвердевает после трения; твердый продукт отфильтровывают и растворяют в малом объеме 1-пропанола. Прибавляют без- водный 1,1 -оксибисэтан к этому раствору и отфильтровывают образовавшийся осадок после охлаждения. Осадок перекристаллизовывают при растворении в 2-пропаноле, предварительно насыш-енном газообразным хлористым водоро- дом, и добавлении безводного 1,1 -ок- сибисэтана к раствору. После охлажде- ния отфильтровывают образовавшийся осадок и сушат в вакууме при kQ С,

полумают 1,5 ч. пропил-1-(1-фенил- этил) -1 Н-имидазол-5-карбоксилата, т.пл. 15б-157 С (соединение 1.116).

Пример 11. К раствору 12,2 ч. этил-1-(1-фенилэтил) -Ш-имидазол-5- -карбоксилата в 160 ч. 2-пропанола прибавляют 5 ч. 65%-ного раствора азотной кислоты. Продукт затвердевает при трении, получают ч. этил- -1 -(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбок силата мононитрата, т.пл0 138-139°С (соединение 1.146).

Пример 12. Смесь 1 ч. (2 -хлорфенил)бутил -1Н-имидазол-5-кар- боновой кислоты, 80 ч. метанола и 35,9 ч. 0,1 н. раствора метоксида калия перемешивают 1 ч при кипячении с обратным холодильником.Реакционную смесь выпаривают и остаток сунет в сухом пистолете при 70 С, получают 0,3 ч. (26,7%) 1-0-(2-хлорфенил)бу- тил -1Н-имидазол-5 карбоксилата калия дигидрата, т.пл. 70,7°С (соединение 2. .

Пример 13. К перемешиваемому раствору 7 ч. R-(+)-этил-1-(фенил- этил) -1Н-имидазол-5 карбоксилата в ч. подметана прибавляют 21,3 ч. дихлорметана и все перемешивают 2k ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и промывают петролейным эфиром, получают 7,03 ч. 5 этоксикар- бонил-3 метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-ими- дазолийиодида, т.пл. 159,5 С, (°0D

-62,79° (Ю% воды).

Пример 14. К перемешиваемому и охлажденному (О С) раствору 5,9 ч. метил-1 - 1 -(2-хлорфенил)бутил -1Н-ИМИ дазол-5-карбоксилата в 130 ч. дихлор- метана прибавляют 3,4 ч. 3 хлорнадбен зойной кислоты. После 2k ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывают 100 ч. 0,03 М раствора бикарбоната натрия в воде и сушат, фильтруют и выпаривают (30°С). Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент.

Данные о полученных соединениях сведены в табл. 1.

Биологические примеры.

П р и м е р 15- Предвсходовое гер- бицидное действие.

В теплице сразу после высева испытуемых растений в посевные чашки поверхность почвы обрабатывают водной дисперсией испытуемых соединений, пс лученной из 25%-ного эмульгирующегося концентрата или из 25%-ного смачивающегося порошка с испытуемыми соединениями, которые, учитывая их недостаточную растворимость, не могут быть сформулированы в эмульгирующиеся концентраты. Используют две серии раз личных концентраций, соответствующие 2 и 1 кг испытуемого соединения на гектар соответственно. Чашки с высеянными семенами выдерживают в теплице при 22-25 С и относительной влажности 50-70%. Тест оценивают через 3 недели по следующей методике оценок: 1 - растения не проросли или полность поражены; 2-3 - очень сильное действие; 4-6 - среднее действие; 7-8 - слабое действие; 9 - нет действия - не испытаны.

В этом тесте испытуемые соединения Формулы (l) являются наиболее эффективными против однодольных сорняков, тогда как не эффективны или только наносят незначительные повреждения таким культурным растениям, как кукуруза, при данных дозах нанесения .

Результаты приведены в табл. 2 (предвсходовое испытание).

у

II р и м е р 16. Послевсходовое гер бицидное действие (контактный гербицид) .

Большое число сорняков и культур- кых растений опрыскивают после всходов на стадии 4-6 листа водной дисперсией активного ингредиента в дозах 4 и 2 кг испытуемого соединения на гектар и выдерживают при 24-26 С и относительной влажности . Тест оценивают по крайней мере через 15 дней после обработки по той же оценочной шкале, что была использована для предвсходовой обработки.

В этом тесте соединения формулы (I) также оказались наиболее эффективными против испытуемых сорняков. Культурные растения, такие как кукуруза или рис, или не поражались или поражались при более высоких дозах нанесения испытуемого соединения.

Результаты (послевсходовое испытание) приведены в табл. 3«

. П р и м е р 17. Гербицидное действие в культуре трансплантируемого ри-1 са.

Проростки риса 25-дневного возраста сорта Ямабико трансплантируют в широкие пластиковые контейнеры. В те же самые контейнеры высевают между растениями риса семена сорняков, встречающихся в культуре риса, а именно ammonia, сыть желтая, просо петушье, rotala. Контейнеры заливают водой до такой степени, чтобы слой воды составлял 2,5 см над поверхностью. После 3 дней выдержки в условиях теплицы разбавленные водные дисперсии активных соединений добавляют к водному слою при дозе нанесения 2000, 1000, 500, 250 и 125 г а.и. на гектар. Контейнеры затем выдерживаютчпокрытыми водой при 25°С и высокой влажности в

теплице в течение k недель. Оценку тестов проводят в соответствии с оценочной шкалой, приведенной выше.

Результаты приведены в табл. k.

Сравнительные данные.

Гербицидная активность при пред- всходовой обработке.

В теплице высевали семена испытуемых растений в пластиковые горшочки, заполненные песчаной почвой, которую покрывают слоем 0,5 см той же почвы. Испытуемые соединения растворяют в ацг-.тоне (100 г г соединения в мл ацетона) и затем разбавляют водопроводной водой непосредственно перед употреблением. На каждый горшочек подают 20 мл испытуемого раствора, который тщательно распределяют по поверхности почвы с помощью пластикового шприца. Испытуемый раствор разбавляют таким образом, что количество активного ингредиента на горшочек со- отсутствует норме расхода 4 кг на гектар. В течение всего периода испытаний (4 недели) горшочки хранили на полках при условиях, обычных для теп лиц. Температура и влажность менялись согласно времени года и дня.

Гербицидную активность оценивали по степени развития растений согласно следующей полулогарифмической шкале: 1 - нет эффекта (развитие соотвег ствует необработанным растениям); 2 - 2,5% поражения; 3 5% поражения; ft - 10% поражения; 5-15% поражения; S-- 25% поражения; 7 - 35% поражения;

7-8 - 50% поражения; 8 - 67,5% пора-, жения; 9 100% поражения (полное уничтожение растений); N.T. - не тес- тировали.

Балл 8,9 показывает, что гербицид- ная активность была около 85%, балл (8) 9 соответствует активности, которая ближе к 9, чем к 8, и 8(9) ближе к 8, чем к 9.

Данные о полученных соединениях сведены в табл. 5.

Биологическая активность известного соединения следующая:

Росичка1

Просо петушье1

Кукуруза 1

Формула изобретения

Способ получения производных 1-ме- тил-1Н-имидазол-5 карбоновой кислоты общей формулы I

Al ДгЧоон2

R,

30

35

0

i

с гДе

сн

s

где R - водород или меркапто; Ru - водород, -Ст-алкил; А - С3-Ст-циклоалкил, Сэ-Ст-алкил, С,-Ст-алкил, замещенный - алкоксигруппой или арилом или одновременно и С -С7 алкокси- группой и арилом, или незам.е- щенным нафталенилом или пириди- нилом, причем когда А является н-пропилом, Z не является фенилом и причем указанный арил является фенилом или пиридини- лом;

Z - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы С4-С -алкил, С,-С5-алкокси, галоид,

или их солей, отличающийся тем, что конденсируют соединение общей формулы II

о

HC-N-CH2-COOR2 CH-Z А

А и Z имеют указанные значения,

К

гДе

с С4-С -алкиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии основания в среде инертного растворителя и обрабатывают полученный промежуточный про общей формулы III

о - -ом

fc

НС

HC-N-C-COOR H-Z А

Z имеют указанные зн

;Ле R, A ия j

М - атом щелочного металла, изотиоцианатом щелочного металла присутствии кислоты, полученный образом 2-меркаптоимидазол общей мулы 1а

IT-N

R2OOC- N SH CH-Z

или нафталенил, причем когда А является н-пропилок, Z че является фенилом и указанный арил является фенилом или пиридиниломД является фенилом,незамещенный или замещенным одним или двумя заместителями , выбранными из группы: С-г-Cs-алкила , алкокси,галоида.

IA

где R, A, Z имеют указанные значения,25 19о12.86 А - С,,-С7-алкил, замещенный алкоксигруппой и ариiЛОМ.

выделяют или обрабатывают нитритом натрия в присутствии азотной кислоты

в водной среде при 25-30 С с выделением целевого продукта, где R - водород в свободном виде, или с обработкой соответствующей кислотой или основанием и выделением целевого продукта, где R - водород или меркапто- группа в виде соли.

Приоритет по признака.м: 10о03.86 R, - водород или меркапто;

R -водород; С, -С7-алкил; АСо-С7-алС -С7-циклоалкил,

или нафталенил, причем когда А является н-пропилок, Z че является фенилом и указанный арил является фенилом или пиридиниломД является фенилом,незамещенный или замещенным одним или двумя заместителями , выбранными из группы: С-г-Cs-алкила , алкокси,галоида.

13

1558302

14 . Продолжение табл. Т

15

1558302

16 Продолжение табл. 1

17

155830213

Продолжение табл. 2

Изобретение касается гетероциклических производных, в частности 1-метил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты общей ф-лы R₂O-C(O)-C=CH-N=CR - N -CH(A)(Z), где R₁ - H, меркапто

R₂ - H, C₁-C₇-алкил

A - C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇-алкил, C₁-C₇-алкил, замещенный C₁-C₇-аклоксилом и/или арилом(фенилом или пиридинилом), нафталенил, пиридинил, причем, когда A - H, пропил то Z фенилу

Z - фенил или его моно-, или дизамещенный -C₁-C₅-алкилом, C₁-C₅-алкоксилом, галоидом, или их солей, обладающих гербицидной активностью, что может быть использовано в сельском хозяйстве. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединения ф-лы O=HC-N(CHZ-A)-CH₂-C(O)OR₂ с C₁-C₄-алкиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии основания в среде инертного растворителя с последующей обработкой полученной соли щелочного металла изотиоцианатом щелочного металла в присутствии кислоты. Целевой продукт выделяют или обрабатывают нитритом натрия в присутствии HNO₃ в водной среде при 25 - 30°С с выделением продукта с R₁ - H в свободном виде или обрабатывают соответствующей кислотой или основанием с выделением продукта (R - H или меркаптогруппа) в виде соли. Новые вещества активны в отношении, например риса "Ямабико", сыти желтой, проса пастушьего. 6 табл.

Таблица k

19

1558302

20

Таблица Ь

Al RI N соок2

Таблица 6 активность полученных соединений

N-JI

%icOOCH5

|Т6Нх

% А