Комплексное соединение 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино-пиразолон-5-метансульфата натрия с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную и анальгезирующую активности Советский патент 1991 года по МПК C07J17/00 A61K31/704 A61P29/00 C07J53/00 C07J63/00 

соон

ferity

но L. .. соон

ОН . НО

С О ОН

NaSOjCH2-N-CHj

Изобретение относится к стероидам, в частности к комплексному соединению 1-фенил 2,Ч-диметнл-4-метил- аминопиразолон 5гметансульфата натрия с глицирризиноной кислотой,проявляющему противовоспалительную и анальгезирующую активность. Цель изобретения - выявление более активного соединения. Новое соединение в 14 раз менее токсич- но, чем анальгин и в 8 раз менее токсично, чем iлициррйзи- новая кислота, обладает выраженным противовоспалительным эффектом,превосходящим действие анальгина и глн- цирризиновой кислоты. Полученное соединение обладает в 11,4 раза большей анальгезирукщей активностью,чем анальгин. 2 табл. § (Л ел о оэ О5 х ОЭ

Структурный и фармакологическим аналогом описываемого комплексного соединения (Т) является 1гфенил 2,3- диметил-«4тметиламннопиразолон-5-ме- тансульЛат натрия (analginum) (TT) - известное болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее средство.

Основными недостатками препарата (Tl) являются аллергические реакции 1 возможен анафилактический ток,препарат вызывает также лейкопению (до агранулоцитоэа),

Глицирризиновая кислота (III),являющаяся основным биологически активным началом экстракта солодки, и ее производные обладают выраженным противовоспалительным действием. Об анальтезирующей активности глицирри- эиновой кислоты данных в литературе нет.

Цель изобретения - изыскание нового соединения, обладающего противовоспалительной активностью, сочетающейся с низкой токсичностью и более высоким анальгезирующим действием, чем у структурного аналога-анальгина

Поставленная цель достигается комплексным соединением 1«фенил 2,3 диметилг4-метиламинопиразолон-«5-сме- тансульфата с глицирризиновой кислотой формулы (l) и (анальгин + ГК) проявляющим противовоспалительную и аиальтезирующую активности. В качестве референс-препаратов используют анальгин в дозе 90 мг/кг и гли- цирриэиновую кислоту в дозе 100 мг/к Острая токсичность комплекса (анальгин + ГК) определяется на белых беспородных мышах обоего пола при

0

5

однократном введении внутрь. Исследуют дозы от 100 до 12000 мг/кг.Параметры токсичности вычисляют по Литч фильду и V)inKOKCony на 10 дн. наблюдения. 1,1) комплекса (анальгин + ГК)

5 составляет 8000 (6150 - 10400) мг/кг, LDSOанальгина дпя крыс 570 мг/кг. Комплекс (анальгин + ГК) F 14 раз менее токсичен, чем анальгин, и в Я раз менпе токсичен, чем сама гли- цирризиновая кислота (LDS0970 мг/кг), Противовоспалительное действие комплекса {анальгин + ГК) изучают на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и формалином, в дозах 270, 135, 67, 50 мг/кг, что соответствует следующим дозам чистого анальгина: 40, 45 и 22,5 мг/кг, т.е. 1/1, 1/2, 1/4, 1/5 от дозы препарата сравнения (анальгина) в чистом виде. Комплекс (анальгин + ГК) в укатанных дозах оказывает выраженное противовоспалительное действие,превосходящее зффект препаратов сравнения (аналогичное действие при введении в меньших дозах: 1/2, 1/4 и 1/5 от дозы анальгина). Таким образом,гли- цирриэиновая кислота в комплексе усиливает противовоспалительное действие анальгина. Изучено обезболивающее действие комплекса (анальгин -« ГК) на двух моделях болевого раздражения, вызванного горячей медной пластинкой и электричеством в сравнении анальгином в дозе 55 мг/кг. Показано, что комплекс (анальгин+ГК) в дозах 100 и 50 мг/кг удлиняет латентный периьд ротникновения болей и снижает греднее чигло болевых от- дергипаний лапок от горячей пластин0

5

0

5

1660 (00). 1630-1580 (Ph), УФ,ft., (MeOH): 247 нм (lgЈ - 4,7). КС

Найдено,: С 5в,8$; Н 7,00; N 3,58; S 2,274 Nn 1,83.

C42H62°i« C,,H,eN304SNa.

вычисляю,: С Г,; Н б,97| N 3.63i S 2,77 Na 1,99.

соон

ter°i i

проявляющее противовоспалительную25 и анальгезирующую активности.

52,1 ± 4,08 П,05 49,0± 4,5 сО,02 57,8 6,1 П, 25 56,0± 4,1 сО,25 47,8± 2,7 0,02

Контроль

54,8± 2,7 0,05 60,4± 1,9 - 66,0± 3,4 Формула изобретения

Комплексное соединение 1-Леяил- 2,3-диметйл-А-метиламинопиразолон5-метансульфата натрия с глицирри- эиновой кислотой формулы

с о он

NaSOsCH2-N-CHs

vV

,

а б л и ц а I

41 ,0 + 2,ОД 0,02 42,S± 2,8 0,002 43,5 t 2,4 : 0,002 42,8 + ; ,ЯЧ : 0,002 42,75 ,,002

45,16f 5, 0,02 56, I ± 4,0

5

ки. При злектроболевом раздражении у животных, получавших комтшекс (анальгин + ГК), повыгоается порог (измеряемы в вольтах) болевых ощущений. анальгеэирующего действия комплекса (1) , вычисленная по Литчфильду и Уилкоксону, составляет 68 (53,1 - 87,04) мг/кг. ||(ирота терапевтического (янальгезирукяцего) действия комплекса (1) составляет 8000/6,8 117,6, в то время как терапевтический индекс самого анальгина 570/55 10,3. Таким образом,описываемый комплекс (анальгин + ГК) обладает в 11,4 раз большей анальге- зирующей активностью, чем ррференс- вещество. Высокая анальгезирунщая активность комплекса ( I) сочетается с высоким противовоспалительным действием, преносходягаим чфЛекты анальгин и глицирризиновой кислоты.Комплекс (анальгин + ГК) в 14 раз менее токсичен, чем анальгин и в 8 раз менее токсичен, чем глипирризиновая кислота.

Приме р I. Методика изучения противовоспалительной яктипностн комплекса (1). Противовоспалительная активность комплекса (анальгин + ГК) изучена на мьпчах на дпух моделях воспаления, вызванных япедением в апоневроз заднем лапки раствора каррагенина и раствора формалина в дозе 0,05 мл.Сравнивают противовоспалительное действие комплекса (анальгин + ГК) с аналогичным эффектом анальгина,взятого . в дозе 90 мг/кг, что является его EDso- Исследуют дозы комплекса от 50 до 270 мг/кг, что соответствует следующим дозам анальгина, находящегося в комплексе (анальгин + ГК): 17,22,5, 45 и 90 мг/кг, т.е. 1/5, 1/4, 1/2 и 1/1 от дозы анальгина, взятого в чистом виде. Результаты опытов представлены в таблице. Комплекс (анальгин + ГК) в обозначенных дозах окв- зывает противовоспалительное деист- . вие, аналогичное анальгину (табл.1). Следует считать, что глицирриэиновая кислота, включенная в комплекс с анальгином, усиливает противовоспалительное действие анальгина,что выявлено на моделях каррагенинового и Формалинового воспалений. Сама гли-- цирризиновая кислота оказывает противовоспалительный эффект лишь в дозе

rihM,qr,

О

5

0

5

0

5

100 мг/кг на данных моделях пмгплле- ния.

II р и м Р р 2. Методика изучения обезболнвянчцего действия комплекса (анальгин + ГК). Обезболивающей действие комплекса (1) изучено на крысах на ппух моделях болевого раэдря- жения, вызванных горячей медной плпг- тинкой, через которую циркулирует вода при температуре 55°С из ультратермостата, и электрораздражитг.лем. В качестве препарата сравнения используют анальгин в дозе 55 мг/кг (-эффективная доза) (4). Животные получают исследуемое соедине1те внутрь в дозах 150, 100 и 50 мг/кг, что соответствует содержанию анальгина в чистом виде 51, 34 и 17 мг/кг, Результаты опытов представлены В табл.2.

Как видно из табл.2, комплекс (анальгин + ГК) удлиняет латентный период возникновения болей и снижает среднее число болевых отдергиваний лапок от горячей пластинки (медная пластинка, через которую циркулирует вода при температуре +55 С из ультратермостата). При злектроболе- вом раздражении у животных, получав- пнх комплекс (анальгин + ГК), повышает порог (измеряемый в вольтах) болевых ощущений. EDyo. вычисленная по Литч(ильду и Уилкоксону анальге- зирующего действия комплекса (7),составляет 68 (53,1 - 87,04) мг/кг.Широта терапевтического аналыезярую- щего действия комплекса

40

LD50 8СЭО

117,64,

т.е. Р 11,4 раза больше, чем таковой же анальгина 570/55 10,3.

П р и м е р 3. Методика получения комплекса анальгина с глицирризино- вой кислотой (I). К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 75 мл этанола прибавили 0,70 г (2 ммоль) 1 а«фенил«2,3-диметил: Л- е- тиламинопираэолонг-5-метансульфата натрия в 25 мл дистиллированной воды и перемешивают на магнитной мешалке при , отгоняют растворитель .в вакууме, продукт сушат в вакууме. Получили 2,2 г комплекса (l) (96,4Z) в виде аморфного вещества желтоватого цвета. Т.пл. 50-26Г)°С, об + 45,8° (С 0,12, метанол), ИК (3 , см 1), 3500-3200 (ОН), 17П (СООН),

55 150

100 50

11,,68 21,Oi 2,5 25,0 1,9

20,3 i 1,2 15,Oi 1,1

Т я fi л и ц а 2

1,1 1,7 1,2

1,7 2,1

5,,7

79,ЯП,,001

81,6f2,,001

75,,,02

67,,,0-}