Способ получения @ - @ -фенилтиоксилозидов Советский патент 1992 года по МПК C07H15/203 C07H13/04 C07H5/10 A61K31/70 

Изобретение относится к химии производных Сахаров, конкретно, к способу получения новых / -D-фенилтиоксилозидов общей формулы I

Ф)

s Х-АГ

OY

где X - атом серы или кислорода;

Аг - фенильная группа, незамещенную или монозамещенчую нитро, циано, триф- торметильной, С2-С5-алканоильной, триф- торметилкарбонильной, ацетамидо, амино или 4-цианофенильной группой, дизамещенную циано или трифторметильными группами, тризамещенную циано или ме- токсигруппами;/ -нафтильную группу, мо- нозамещенную цианогруппой в положении 1 или 6;

Y - водород или Са-Сз-алканоильную группу,

которые могут быть использованы в качестве антитромботических агентов в медицине.

Известны производные бензоилфени- лозидов и а -оксибензилфенилозидов в качестве противоязвенных, антиагрегирующих тромбоцитных, антитромботических агентов и церебральных оксигенаторов.

Известны также бензилфенилозиды, пригодные в качестве гипохолестеринемиХ|

со О

сл со

00

Сл5

ческих и гиполипидемических агентов, причем некоторые из этих соединений, в особенности продукт примера 1, обладают, кроме того, антитромботическими эффектами.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых / -0-фенилтиоксилозидов общей формулы I, которые пригодны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с циркуляторными расстройствами, особенно в качестве венозных антитромбо- тических агентов и обладают более высокими антитромботическими свойствами, чем известные продукты.

Поставленная цель достигается тем, что фенольное или триофенольное соединение общей формулы II

НХ - Аг,

где X и Аг имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозы общей формулы III

/-5

&у

YOM OY

где Z - В г, OY или ОС(МН)СС1з. Y - алканоильную группу.

В среде инертного растворителя при мольном соотношении соединения II к соединению III, равном 1:(0,6-1,2), в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы I, где Y - С2 С5-алканоильную групп, и при необходимости осуществляют реакцию деэ- ацилирования полученного соединения в метаноле в присутствии метилата натрия при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с выделением соединения общей формулы I, где Y - водород.

Предложенный способ иллюстрируется следующими примерами.

Получение I.

Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- J3 -D- ксилопиранозида (пример 1,а).

В инертной атмосфере смесь 70 мл безводного бензола, 70 мл нитрометана и 14 г молекулярного сита 0,4 нм (выпускаемое в продажу фирмой Е.МЕРСК) перемешивают при комнатной температуре (15-25°С) в течение 0.25 ч, затем добавляют 12 г (47 моль) Hg(CN)2. После перемешивания образующейся смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 16,9 г (47 моль) 2,3.4- три-О-ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозил-бромида, затем 6 г (43

моль)4-меркаптобензонитрила маленькими порциями. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при в течение 8 ч, затем фильтруют через Целит

(т.е. диатомизированный диоксид кремния для фильтрации). Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Собранную органическую фазу промывают последовательно водным 1 н.раствором соляной кислоты, водным 1н.раствором гидроксида натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Сырой полученный продукт

перекристаллизовывают из смеси этилаце- тата с петролейным эфиром. Получают 8,65 г (выход 49%) продукта конфигурации / . Т.пл. 155°С.

,20 С

а ° 37°С (С 0,5, хлороформ). Получение II.

Получение 4-цианофенил-2,3,4,-три-0- ацетил-1,5-дитио- j3 -D- ксилопиранозида (пример 1,а).

Суспензицию 625 мг (1,76 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-0- ксилопирано- зил-бромида, 200 мг (1,48 моль) 4-меркаптобензонитрила и молекулярного сита 400 рт в 10 мл ацетонитрила выдерживают

при перемешивании в присутствии 605 мг (4,4 10 моль) хлорида цинка и 310 мг (1,8 моль) имидазолята серебра в инертной атмосфере в отсутствии света. После нагревания при 50°.С в течение 3-х ч реакционную

смесь отфильтровывают через Целит в эти- лацетате. Фильтрат промывают с помощью 1н.раствора соляной кислоты, водой, 1н.раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат

над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью смеси гексана с этилацетатом 3/1 (по объему), и осаждения эфиром получают 100 мг (выход 17%) целевого продукта. Т.пл. 155°С. Получение III.

Получение 4-циэнофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- / -D- ксилопиранозида

(пример 1,а).

Суспензию 192 мг (0,44 10 моль) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- a -D- ксилопирановил- трихлорцетомида, 71 мг (0,52 моль 4-меркаптобензонитрила, 20 мг (0,15

моль) хлорида цинка, сита 400 рт в 2 мл ацетонтрила выдерживают при перемешивании в течение 4-х ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем отфильтровывают через Целит в этилацетате, затем промывают с помощью 1 н.раствора гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После осаждения в эфире, получают 42 мг (выход 23%) щелевого продукта. Т.пл. 155°С.

Получение IV.

Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио-/3 -D- ксилопиранозида (пример 1,а).

Суспензию 16,9 г ( моль) 2,3,4-три- О-ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозил-броми- да, 6г(43-10 3моль)4-меркаптобензонитрила, 3,5 г (43-Ю 3 моль) оксида цинка (ZnO) в 120 мл безводного толуола и 120 мл ацетонитрила выдерживают при перемешивании в инертной атмосфере в присутствии молекулярного сита (1 мм) в течение 18 ч при 50°С. После фильтрации реакционной среды на Целитек в этилацетате полученную органическую фазу промывают два раза 1н.раствором HCI, раствором 1н.гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После осаждения в эфире получают 11,30 г (выход 64%) целевого продукта. Т.пл. 155°С.

Получение V,

Получение 4-цианофенил-1,5-дитио- D-ксилопиранозида (пример 1).

В атмосфере азота 8,5 г (21-10 3 моль) 4-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-ди- тио- /3 -D-ксилопиранозила (пример 1,а) суспендируют в 100 мл метанола, затем добавляют 2 мл метилата натрия (8% Na по весу/на объем метанола). Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре вплоть до полного растворения исходного продукта (2 ч), после чего нейтрализуют добавлением смолы Амберлит 1R 120Н+. Метанол выпаривают при пониженном давлении, полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с водой 65/25 (по объему). Получают 5,3 г (выход 89,7%) целевого продукта. Т.пл. 175°С.

а о20 С + 54° (С 0,64. метанол).

Получение VI.

Получение 2-нафталинил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 3,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 6,8 г (42, моль) 2-нафталинтиола, 10,8 г (42, моль)цианида ртути-(ll)Hg(CN)2 и 12г(33,2 моль) 2,3,4-три-О- ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозилбромида, получают 5,84 г

(выход 40%) целевого продукта. Т.пл. 151°С.

а о20 с -41,5° (С - 1,6: хлороформ). 5Получение VII.

Получение 2-нафталинил-1,5-дитио-/ - D-ксилопиранозида (пример 3).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 5,8 г (13-10 3 моль) 0 2-нафталинил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио-« -D-ксилопиранозида (пример 3,а), получают после перекристаллизации из смеси этанола с водой (4:1 по объему), 3,45 г (выход 86%) целевого продукта. Т.пл. 163-164°С. 5

а о20 с + 31,1 ° (С 0,9 метанол). Получение VIII.

Получение 4-трифторметил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- /3-D- ксилопиранозида 0 (пример 4,а).

Согласно способу работы,описанному в получении, но исходя из 5,58 г ( моль) 4-трифторметил-бензолтиола, 8,87 г ( моль) цианида ртути - (II) Hg(CH)2j и 12,3 г 5 (35-10 моль) 2,3,4-три-0-ацетмл-5-тио-а - D-ксилопиранозилбромида, получают 6,2 г (выход 40%) целевого продукта. Т.пл. 160°С.

а о20 с + 16° (С 0.5, хлороформ). 0 Получение IX.

Получение 4-трифторметил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- /3 -О- ксилопиранозида (пример 4,в).

Согласно способу работы, описанному в 5 получении IV, но исходя из 5,6 г( моль) 4-трифторметилбензолтиола, 12,3 г(3510 моль)2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-а -D-силопи- ранозилбромида и 2,55 г (32-10 моль) оксида цинка (ZnO), после осаждения в эфире, 0 получают 7,4 г (выход 48%) целевого продукта.

Т.пл. 160°С.

Получение X.

5 Получение 4-трифторметил-1,5-дитио- /З-О-ксилопиранозида (пример 4).

Согласно способу работы,описанному в получении V, но исходя из 6,2 г (14-10 моль) 4-трифторметил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-ди0 тио- ft -D-ксилопиранозида (пример 4,а) после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью хлороформа с метанолом (4:1/по объему) получают 2,05 г (выход 45%) целевого продукта.

5

Т.пл. 128-130°С, а + 10° (С - 0,5; метанол). Получение XI.

Получение 3-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 5,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 9,3 г (67 10 моль)3-меркаптобензонитрила, 18 г ( моль) цианида ртути - (II) НдСМЭД и 26,14 г (73-10 моль) 2,3,4-три -0-ацетил-5-тио-а-О- ксилопиранозил-бромида, получают 8,55 г целевого продукта.

Т.пл. 133°С, а Ь

20 С

+ 0,9° (С 0.44,

(выход 54,3-%) целевого продукта. Т.г 195°С, а о70 5,4° (С 0,48, мет,

хлороформ).

Получение XII.

Получение 3-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- (3 -D- ксилопиранозида (пример 5,в).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 10,3 г(74;10 моль)3-меркаптобензонитрила, 28,94 г(31,5 10 3моль)2,3,4-ацетил-5-тио-# -D-ксилопи- ранозилбромида и 6,05 г (74,3 10 моль) оксида цинка (ZnO) получают 9,6 г (выход 31%) целевого продукта. Т.пл. 133°С.

Получение XIII.

Получение 3-цианофенил-1,5-дитио-/ - D-ксилопиранозида (пример 5).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 8,5 г (20-10 моль) 3-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5- дитио- ft -D-ксилопиранозида, после перекристаллизации из метанола получают 3,1 г

.пл. 194- метанол).

Получение XIV.

Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 6,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 9,7 г (72-10 моль) 2-меркаптобензонитрила, 19,45 г (77 моль) цианида ртути - (II) Hg(CN)a и 27,4 г (77 10 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозил-бромида получают 14,7 г (выход 50%) целевого продукта. Т.пл. 160°С, а -45,5° (С 0,4; хлороформ).

Получение XV.

Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 6,а).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 10,7 г (79,2-10 моль) 2-меркаптобензонитрила, 30,2 г (85 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозилбромида и 6,3 г (77. моль) оксида цинка (ZnO) после кристаллизации из эфира получают 19,3 г (выход 60%) целевого продукта. Т.пл. 160°С.

Получение XVI.

Получение 2-цианофенил-1,5-дитио- ft- D-ксилопиранозида (пример 6).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 14.5 г (35 моль) 2-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5- дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 6,а), после перекристаллизации из метанола получают 8,39 г (выход 84,6%) целевого про- дукта. Т.пл. 118-119°С, а С + 12,5° (С 0,52; метанол). Получение XVII,

Получение 2-нитрофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1.5-дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 7,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 6 г (38, моль) 2-нитро-бензолтиола, 10,75 г (42, моль) цианида ртути II Hg(CN)a и 15.12 г ( моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-СЕ -D-ксило- пиранозил%бромида, получают 8 г (выход 48%) целевого продукта. Т.пл. 176°С, + 15° (С 0,5; CH2CI2/CH30H; 1/1 по объему). Получение XVIII.

Получение 2-нитрофенил 2,3,4-три-О- ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 7,а).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 6,1 г (39, моль) 2-нитробензолтиола, 15,4 г(43, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозил-бромида и 3.68 г (45, моль) оксида цинка-(ZnO) получают 9,87 (выход 58%) целевого продукта. Получение XIX.

Получение 2-нитрофенил-1,5-дитио-/ - D-ксилопиранозида (пример 7).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из8г(18, моль) 2-нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 7,а) получают после перекристаллизации из метанола 4,68 г (выход 83.2%) целевого продукта. т.пл. 185°С, а о20 с +12,4° (С 0.5; CH2CI2/CH20H; 1/1 по объему). Получение XX.

Получение 2-(6-цианонафталинил)- 2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио- ft -D-ксилопи- ранозида (пример 8,а).

Согласно способу работы, описанному в

получении I, но исходя из 5 г (27. моль)

6-меркапто-2-нафталинкарбонитрила, 7,5 г

(29. моль) цианида ртути - (II) HgfCHjk и

12 г (32-10 3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тиоа -D-ксилопиранозилбромида получают 1.6

г (выход 12,9%) целевого продукта. Т.пл.

228-230°С,а о23С + 73.4°(С 0.5; ).

Получение XXI.

Получение 2-(6-циэнонафталинил)- 2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио-/3 - D-ксилопи- рэнозида (пример 8,а).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 5 г (27-10 3 моль) 6-меркапто-2-нафталинкарбонитрила, 12 г (32, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиринозил-бромида и 2,2 г ( моль) оксида цинка (ZnO) после осаждения в эфире получают 1,5 г целевого продукта. Т.пл. 228-230°С.

Получение XXII.

Получение 2-(6-цианонафталинил)1,5- дитио-/З-О-ксилопирэнозида (пример 8).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 1,27 г (2,76-10 моль) 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4-три-0- ацетил- 1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 8,а), после перекристаллизации из смеси метанола с хлороформом (1/1 по объ- ему) получают 0,340 г (выход 37%) целевого продукта. Т.пл. 22б-228°С, С 45,9° (С 0,3; ДМСО).

Получение XXIII.

Получение фенил-2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 9,а),

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 4 г (36,3-10 моль)бензолтиола, 14 г (39, моль) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- а. -ксилопиранозилбро- мида и 10 г ( моль) цианида ртути II Hg(CN)2 после кристаллизации из эфира получают 7,3 г целевого продукта. Т.пл. 130°С, а о20 С + 14,6° (С 0,5; хлоро- форм).

Получение XXIV,

Получение фенил-2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио-/ -D- ксилопиранозила (пример 9,а).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 4 г (36, моль) бензолтиола, 15 г (42, мол ь) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозида и 3 г (36, моль) оксида цинка (ZnO) после кристаллизации из эфира получают 4,5 г (выход 32,29%) целевого продукта. Т.пл. 130°С.

Получение XXV.

Получение фенил-1,5-дитио-/ -D-ксило- пиранозила (пример 9).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 6,9 г (18-10 моль) фенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 9,а) после перекристаллизации из смеси этанола с водой 50/10 (по обьему), получают 3,7 г (выход 80%) целевого продукта, Т.пл, 150-151°С, а о20 С -6° (С 0,5; метанол).

Получение XXVI.

Получение 3,4,5-триметоксифенил- 2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 10,а),

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 11,35 г (57-10 3 моль) 3,4,5-триметоксибензолтиола, 14,32 г (57-10 3 моль) цианида ртути - II Hg(CN)a и 22,15г(62-10 3моль)2,3,4-три-0-ацетил-тио- a-D-ксилопиранозилбромида получают 7,52 г (выход 28%) целевого продукта. Т.пл. 10°С, a D25C -43° (С 0,2; СНзОН).

Получение XXVII.

Получение 3,4,5-триметоксифенил-1,5- дитио-/ -D-ксилопиранозида (пример 10).

Согласно способу работы,описанному в получении V, но исходя из 4,65 г (9, моль) 3,4,5-триметоксифенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 10,а) после перекристаллизации из смеси метанола с водой 1/1 (по объему), получают 2,4 г (выход 70%)целевого продукта. Т.пл. 166°С, С -12° (С 0,2; СНзОН),

Получение XXVIII.

Получение 4-ацетилфенил-2.3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 11,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1,03 г (6,7 моль) 4-меркаптоацетофенона, 1,72 г (6,8 моль) цианида ртути - (II) Hg(CN)2 и 2,65 г (7, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио- a-D-ксилопиранозилбромида получают 0,36 г (выход 12,5%) целевого продукта. Т.пл. 122°С, - + 46,5° (С 0,29,

).

Получение XXIX.

Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- / -D- ксилопиранозида (пример 11,а).

Согласно способу работы,описанному в

получении IX, но исходя из 1,27 г (8,43-10

-з

моль)4-меркаптоацетофенона, 3,27 г (9, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а. -D-ксило- пиранозилбромида и 0,66 г (8,35-10 моль) оксида цинка (ZnO) получают 0,42 г (выход 11 %) целевого продукта. Т.пл. 122°С.

Получение XXX.

Получение 4-ацетилфенил-1,5-дитио- ft-D-ксилопиранозида (пример 11),

Согласно способу работы,описанному в получении V, но исходя из 0,34 г (0,8«10 моль)4-ацетилфенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5- дитио-/ -D-ксилопиранозида (пример 11,а) после перекристаллизации в смеси метанола с водой 1/1 (по обьему) получают 0,12 г (выход 50%) целевого продукта. Т.пл. 175°С. а Ь25 с + 34° (С 0,2, метанол).

-з

Получение XXXI.

Получение 3-нитрофенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- / -D- ксилопиренозида (пример 12,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 10 г (64,510 моль) 3-нитробензолтиола, 16,29 г (64, моль) цианида ртути - (II) Нд(СМ)г, 25,2 г (70,9-Ю3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозил-бромида после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью толуола с этилацетатом 9/1 (по объему), затем кристаллизации из эфира получают 7,44 г (выход 27,%) целевого продукта. Т.пл. 121°С,а о20С +1,8°(С 0,5; СНзОН).

Получение XXXII.

Получение З-нитрофенил-1,5-дитио-/3- D-ксилопиранозида (пример 12).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 6,18 г (16, моль) 3-нитрофенил-2,3,4-три-0-зцетил-1,5- дитио- /3-О-ксилопиренозида (пример 12,а), получают 3,9 г (выход 77%) целевого продукта. Т.пл. 152-154°С, а о20 С -3.6 (С 0,5, метанол).

Получение XXXIII.

Получение 2-трифторметилфенил-2,3,4- три-0-ацетил-1,5-дитио-/ -D- ксилопирано- змда (пример 13,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1,8 г (10-10 моль) 2-трифторметилбензолтиола, 2,55 г ( молУ цианида ртути - II Hg(CN)a и 3,95г(1 МО моль)2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- а -D-ксилопиранозилбромида получают 1,53 г (выход 34%) целевого продукта. Т.пл. 152°С, а о20 С + 64° (С 0,5; СНзОН).

Получение XXXIV,

Получение 2-трифторметилфенил-1,5- дитио-/ -D-ксилопиранозида (пример 13).

Согласно способу работы, описанному в получении V, но исходя из 1,38 г (З Ю моль) 2-трифторметилфенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5- дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 13,а) после перекристаллизации из смеси метанола с водой 1/1 (по объему) получают 0,75 г (выход 75%) целевого продукта. Т.пл. 114-115°С, аЬ 34° (С 0,5; СНзОН).

- Получение XXXV.

Получение 4-(4-цианофенил)-фенил- 2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 14,а).

Согласно способу работы описанному в получении I, но исходя из 2,3 г (10,9 моль) 4-(4-меркаптофенил)-бензонитрила, 4,26 г (11, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио-о: -D- ксилопиранозилбромида и 2,75 г

0 5

0 5

0

5

0

5

5

v3.

(10, моль) цианила ртути -(II) Hg(CN)2 после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя метиленхлоридом, получают 0,540 г (выход 10%) целевого про0

Ь#с

-ЛП- ,

+10,2° (С 0,5;

дукта, Т.пл. 150°С, ).

Получение XXXVI.

Получение 4-(4-цианофенил)-фенил-1,5- дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 14).

Согласно способу работы, описанному в получении V, исходя из 0,340 г (70, моль) 4-(4-цианофенил)-фенил-2,3,4-три-0- ацетил-1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозида (пример 14,а) и 17 мл метилата натрия (8%- ный раствор по весу / на объем в метаноле), после очистки путем перекристаллизации на метаноле получают 0,200 г (выход 80%) целевого продукта. Т.пл. 168°С, - +5,4° (С 0,5, СНзОН/СНзС : по объему 1/1).

Получение XXXVII.

Получение 3,5-бис(трифторметил)фе- нил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5- дитио-/ -D-ксилопиранозида (пример 15,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1,6 г(6,5«10 3моль) 3,5-бис(трифторметил)-бензолтиола, 1,64 г (6,5-10 моль) цианида ртути - (II) Hg(CN)a и 2,54 (7, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио- а -D-ксилопиранозилбромида получают 1,2 г (выход 35,7%) целевого продукта. Т.пл. 201 °С, a D20 с +6 (С 0,5 ).

Получение XXXVIII.

Получение 3,5-бис(трифторметил)фе- нил-1,5-дитио-/ -D- ксилопиранозида (пример 15).

Согласно способу работы, описанному в получении V, исходя из 1,1 г (2, моль) 3,5-бис(трифторметил)фенил-2,3,4-три -0-ацетил- 1,5-дитио- уЗ-D-ксилопиранозида после перекристаллизации из смеси метанола с водой 1/1 (по объему), получают 0,600 г (выход 72 %) целевого продукта. Т.пл. 157-158°С, «Ь2° С + 3° (С 0,5; СНаОН).

Получение XXXIX.

Получение 2,4-дицианофенил-2,3,4-три- 0-ацетил-1,5-дитио-/3 -D- ксилопиранозида (пример 16,а).

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 1,5 г ( моль) З-циано-4-меркапто-бензонитрила, 2,73 г ( моль) цианида ртути Hg(CN)2 и 3,66 г (11 -10 моль) 2.3,4-три-0-ацетил-5-тио- fl - D-ксилопиранозилбромида получают 1,65 г (выход 40,5%) целевого продукта. Т.пл. 228°С, a D2CTC -14° (С - 0,39; ).

Получение XL

Получение 2,4-дицианофенил-2,3.4-три- 0-ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 16,а).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 1,6 г (9,73-10 моль) З-циано-4-меркаптобензонитрила,

4.07г (11,45-10 3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио-а -D- ксилопиранозилбромида и 0,84 г (10-10 3 моль) оксида цинка (ZnO), получают

2.08г (выход 47%) целевого продукта. Т.пл. 228°С.

Получение XLI.

Получение 2,4-дицианофенил-1,5-ди- тио- / -0-ксилопиранозида (пример 16).Со- гласно способу работы, описанному в получении V, но работая при 0°С и исходя из 1,5 г (34 моль) 2,4-дицианофенил- 2,3,4-три-О -ацетил-1,5-дитио- а -D-ксило- пиранозида (пример 16,а) после хроматографии на диоксиде кремния, элюи- руя с помощью смеси СН2С 2/СНзОН 8/1 (по объему), получают 0,71 г (выход 67%) целевого продукта. Т.пл. 180-181 °С, ее о С + 42,7° (С 0.48; СНзОН).

Получение XLII,

Получение 2,4,6-триэианофенил-2,3,4- три-0-ацетил-1,5-дитио-/ -D- ксилопиранозида (пример 17,а).с

Согласно способу работы, описанному в получении I, но исходя из 4.8 г (258-10 моль) 3,5-дицизно-2-меркаптобензонитри- ла, 9,71 (258-Ю 3 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио- G -D- ксилопиранозилбромида и 6,57 г (8, моль) цианида ртути - II Hg(CN)2. после кристаллизации из эфира, получают 2 г (выход 17%) целевого продукта. Т.пл, 221°С, а о20 С + 84,6° (С 0,325, ).

Получение XLIII.

Получение 2,4,6-трицианофенил-1,5-ди- тио-/3 -D-ксилопиранозида(пример 17).

Согласно методу, описанному в получении V. но исходя из 0,600 г (1,30-10 3 моль) 2,4,5-трицианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-1,5- дитио-/ -D-ксилопиранозида получают целевой продукт в форме пены. Речь идет о гид- ратированном продукте, содержанием 1,3 НаО на молекулу. Т.пл. 86-96°С, с 0° (С 0,165, метанол).

Получение XLIV.

Получение 4-аминофенил-1,5-дитио-/3- D-ксилопиранозида (пример 18).

1.Согласно методу, описанному в получении IV, но исходя из 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- а -D-ксилопиранозилбромида и 4-меркаптофениламина, получают с выхо- дом 0,8% 4-аминофенил-2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио-/ -0-ксилопиранозид.

2.Согласно методу, описанному в получении V, но исходя из 4-аминофенил-2,3,4ацетил-1,5-дитио- ft -D-ксилопиранозида, получают целевой продукт. Т.пл. 163- 166°С, С -74° (С 0,104); ДМСО).

Для повышения выхода стадии 1), а затем стадии 2) предварительно защищают группу NH2 4-меркаптофениламина защитной группой, известной для защиты амино- функции в пептидном синтеза, например трет, амилоксикарбонильной или трет, три- тилоксикарбонильной группой.

Получение XLV.

Получение 4-ацетомидофенил-2,3,4- три-0-ацетил-1,5-дитио- ft -D- ксилопиранозида (пример 19,а).

Согласно способу работы, описанному в получении IV, но исходя из 4,5 г(27. моль) М-(4-меркаптофенил)-ацетамида, 11,43 г (32 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-0-ксило- пиренозилбромида и 2,16 г (27. моль) оксида цинка (ZnO), после перекристаллизации из смеси толуола с диизопропиловым эфиром получают 3 г (выход 25%), целевого продукта. Т.пл. 168-174°С, С + 8° (С 0,5; CHCIs).

Получение XLVI.

Получение 4-ацетамидофенил-1,5-ди- тио-/ -D-ксилопиранозида (пример 19).

Согласно способу работы,описанному в получении V, но исходя из 1,05 г (2, моль) 4-ацетамидофенил-2,3,4-три-0-аце- тил-1,5- дитио-/3 -D-ксилопиранозида (пример 19,а), после перекристаллизации из 70 мл воды получают 0,61 г (выход 81%) целевого продукта. Т.пл. 226-253°С а о -25,25° (С 0,59; ДМСО).

Получение XLVII.

Получение 4-трифторацетилфенил- 2,3,4-три-0-ацетил-1,5-дитио-/3 -D- ксилопиранозида (пример 20,а).

Согласно способу работы,описанному в получении I, но исходя из 9,03 г (43,8. моль) 2,2,2-трифтор-1-(4-меркаптофенил)- этанона, 11,5 г(45, моль) цианида ртути и 17,1 г(48,2 10 3моль)2,3,4-три-0-ацетил-1- бром-5-тио-О-ксилопиранозида после очистки с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью толуола с эфиром 8/2 (по объему), и перекристаллизации из эфира получают 4,79 г (выход 22%) целевого про дукта.Т.пл. 143-148°С,а D244: + 59,3° (С 0,28, ).

Получение XLVIII.

Получение 4-трифторацилфенил-1,5-ди- тио-уЗ -D-ксилопиранозида (пример 20).

Согласно способу работы,описанному в получении V, но исходя из 3,65 г (7, моль) 4-трифторацетилфенил-2,3,4-три-0- ацетил- 1,5-дитио- ft -D-ксилопиренозида (пример 20,а), после очистки путем перекри {С

сталлизации из смеси толуола с 4-пропило- вым спиртом и гексаном получают 1,4 г (выход 52%) целевого продукта. Т.пл. 133-134°С. «Ь22С + 15° (С 0,31; метанол).

Получение XLIX.

Получение 3-аминофенил-1,5-дитио- / -D-ксилопиранозида (пример 21).

Согласно способу работы, описанному в получении XIII но заменяя 4-меркаптофе- ниламин на 3-меркаптофениламин, получают с выходом 0.5% целевой продукт. Т.пл. 128-132°С. С + 3,5(С 0.31;СНзОН).

Получение L.

Получение 4-циэнофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- / -D- ксилопиранозида (пример 22,а).

Суспензию 6,5 г (12,3-. моль) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозил- бромида, 6 г (50,4 моль) 4-оксибензонитрила, 6,9 г (50, моль) хлорида цинка и 4,4 г (25,1 моль) имида- золята серебра в 200 мл безводного дихлор- метана выдерживают при 40°С при перемешивании в инертной атмосфере в отсутствии света и в присутствии молекулярного сита (400 рт). После выдерживания в течение 7 ч при этой температуре добавляют 6,9 г (50, моль) хлорида цинка, 4,4 г (25, моль) имидазолята серебра и 6,5 г (18,3. моль) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- а -D-ксилопиранозилбромида. В этих условиях оставляют на ночь и тогда добавляют 6,5 г (12, моль) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- а -D-ксилопиранозилбромида. Спустя 24 ч реакционную смесь фильтруют через Целит , промывают с помощью водного 1н.раствора соляной кислоты, затем водой и высушивают над сульфатом магния. После выпаривания при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 3/1 (по объему). Путем кристаллизации из этанола получают 8,1 г (выход 41%) целевого продукта. Т.пл. 145-148°С, а Ь2ГС 29° (С 0,47; СНС1з).

Получение LI.

Получение 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- D-ксилопиранозилбромида,

К раствору 2,10 г (6, моль) 1,2,3,4- тетра-0-ацетил-5-тио-О-ксилопиранозы в 10

см дихлорэтана при 10°С добавляют 3,50 мл 30%-го раствора бромводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте. Спустя 2-3 ч реакционную смесь гидролизуют, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия (N32SCM) и растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении. После осаждения в эфире получа

0

5

5

0 0 5

0

0

5

5

ют 0,87 г (выход 39%) целевого продукта. Т.пл. 175°С, а о21 С -67°(С 0.56, СНС1з).

Получение LII.

Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- ft -D- ксилопиранозида (пример 22,а).

Суспензию 0,5 г (1, моль) 2,3.4-три- О-ацетил-5-тио-О- ксилопиранозилбромида, 0,25 г (2,1 моль) 4-окси- бензонитрила, 170мг (2, моль) оксида цинка (ZnO) в 40 мл безводного толуола и 4 мл ацетонитрила выдерживают при 50°С при перемешивании в инертной атмосфере в присутствии молекулярного сита (1 нм) в течение 43 ч. Реакционную среду затем фильтруют через Целитр в этилацетате, затем промывают водным 1н.раствором соляной кислоты, водой, 1н.раствором гидроксида натрия, затем насыщенным раствором NaCI. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по объему). Получают 194 мг (выход 35%) целевого продукта. Т.пл. 145-148°С.

Получение LIII.

Получение 4-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- /3 -D- усилопиранозида (пример 22,а).

К суспензии 250 мг(0,57. моль) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- ft-D-ксилопиранозилт- рихлорацетимидата, 57 мг (0, моль) 4-оксибензонитрила, молекулярного сита (1 нм) в 10 мл дихлорметана добавляют в атмосфере инертного газа при -15°С, 1 мл 0,1 М раствора эфирата трифторида бора в дих- лорметане, оставляют для повышения температуры медленно до 0°С и нейтрализуют после протекания реакции в течение 3 ч бикарбонатом натрия. Реакционную смесь затем промывают водой, сушат над сульфатом магния MgSCM и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по объему), получают 150 мг (выход 80% целевого продукта. Т.пл. 145-148°С.

Получение LIV.

Получение 4-цианофенил-5-тио- ft -D- ксилопиранозида (пример 22).

К суспензии 10 г (25. моль) 4-циа- нофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- /3 -D- ксилопиранозида в 200 мл метанола в инертной атмосфере добавляют 1,5 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес,/объем Na). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. нейтрэлизуR4ют добавлением смолы Амберлит 1R 120 Н и отфильтровывают. После выпаривания досуха остаток кристаллизуют из метанола. Получают 8,8 г (выход 73 %) целевого продукта. Т.пл. 179-186°С, - -108,6° (С 0,48, СНзОН).

Получение LV.

Получение 4-нитрофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 23,а).

Суспензию 5,6 г (15,3.1C моль) 2,3,4- три-О-ацетил-5-тио- a-D- ксилопиразонилб- ромида, 2 г (14, моль) 4-нитрофенола, 4 г (29,3. моль) хлорида цинка и 3,8 г (21,7 10 моль) имидазолята серебра в 80 мл без- водного дихлорметана выдерживают при 50°С при перемешивании в инертной атмосфере в отсутствии света и в присутствии молекулярного сита (400 рт). Спустя 48 ч при этой температуре реакционную смесь отфильтровывают через Целит, промывают с помощью водного 1н.раствора соляной кислоты, затем 1н,раствора гидроксида натрия и водой и сушат над сульфатом магния (МдЗСм). После выпаривания досуха остаток очищают с помощью хроматографии на си- ликагеле, элюируя с помощью смеси гекса- на с этилацетатом 3/1 (по объему). Путем осаждения в эфире получают 1,5 г (выход 25%) целевого продукта. Т.пл. 212°С, -78 (С 0,5; хлороформ).

Получение LVI.

Получение 4-нитрофенил-5-тио- ксилопиранозида (пример 23).

К суспензии 1,1 г (2,6-10 моль) 4-нит- рофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-/ -0-кси- лопиранозида в 300 мл метанола добавляют в инертной атмосфере 0,2 мл раствора ме- тилата натрия в метаноле (8% вес/объем Na). Реакционную смесь нейтрализуют по- еле полного растворения (2 ч) путем добавления смолы Амберлитк 1R120 Н+, затем отфильтровывают. После выпаривания досуха и лиофилизации получают 620 мг (выход 79%) целевого продукта, Т.пл. 130-132°С, с - -77,3° (С 0,49; метанол).

Получение LVII.

Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- / -D- ксилопиранозида (при- мер 24,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LV, исходя из 2 г (14, моль) 1-(4-рксифенил)-этанона, 2,8 г ( моль) имидазолята серебра, 5,74 г (16, моль) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- а -D-ксилопира- нозилбромида и 4 г (29, моль) хлорида цинка в 100 мл дихлорметана, после очистки

путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом 6/1 (по объему), получают 0,96 г (выход 18%) целевого продукта. Т.пл. 156°С, а о21 -77° (хлороформ).

Получение LVIII.

Получение 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио-/5 -D- ксилопиранозида (пример 24,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LIII, но исходя из 380 мг (0,882 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозилтрихлорацетимидата, 100 мг (75,5 мг 10 3 моль) 1-{4-оксифенил) этанола и 1 ,47 мл 0,1 М раствора зфирата трифто- рида бора в дихлорметане получают после кристаллизации из эфира 140 мг (выход 47%) целевого продукта. Т.пл. 156°С.

Получение LIX.

Получение 4-ацетилфенил-5-тио- / -D- ксилопиразозида (пример 24).

Согласно способу работы,описанному в получении VI, но исходя из 0,9 г (2, моль) 4-ацетилфенил-2,3,4-три-0-ацетил-5- тио-/ -0- ксилопиранозида и 0,8 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес./объем Na) в 50 мл метанола в течение 1 ч, получают после лиофилизации 0,55 г (выход 88%) целевого продукта. Т.пл. 195- 198°С, a D21 C -84,5° (С - 0,49; метанол).

Получение LX.

Получение 3-ацетилфенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 25,а).

Согласно способу работы,описанному в получении LV, но исходя из 3,45 г (25, моль) 1-(3-оксифенил)-этанона, 6 г(16, моль) 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-О-ксилопи- ранозилбромида, 3 г (17-10 3 моль) имидазолята серебра и 4,6 г(33, моль) хлорида цинка в 30 мл дихлорметана и 30 мл. ацето- нитрила после очистки путем хроматографии из силикагеля, элюируя смесью толуола с диэтиловым эфиром 6/1 (по объему) и кристаллизации из эфира получают 0,96 г (выход 14%) целевого продукта. Т.пл.

150-166° С. С -81,5° (С 0,5, хлороформ).

Получение LXI.

Получение З-ацетилфенил-5-тио- / -D- ксилопиранозида (пример 25).

Согласно способу работы, описанному в получении LVI, но исходя из 1,36 г (3,3-10 моль) 3-ацетилфенил-2,3.4-три-0-ацетил-5- тио-/ -D-ксилопиранозида и 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/объем Na) в 50 мл метанола в течение 30 мин, получают после кристаллизации из смеси этанола с эфиром 0,8 г (выход 95%)

гЗ

целевогопродукта.Т.пл. 16б-174°С,аЬ211:: 1090 (С 0,42, метанол)

Получение LXII.

Получение 2-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- ft -D- ксилопиранозида (пример 26,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 2 г (16, моль) 2-оксибензонитрила, 4,4 г (25, моль) имидазолята серебра, 6,5 г (18, моль) 2,3,4-три-О-ацетил- 5-тио- а -D-ксило- циранозилбромиде и 4,6 г (33,6-10 моль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана, получают после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетаттом 6/1 (по объему) и осаждения эфиром, 1,32 г (выход 20%) целевого продукта. Т.пл. 176°С, а о21 С (С 0,45, ).

Получение LXIII.

Получение 2-цианофенил-5-тио- / -D- ксилопиранозида (пример 26).

Согласно способу работы, описанному в получении LVI, но исходя из 1,26 г(3,2гЮ моль) 2-цианофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5- тио-/3 -D-ксилопиранозида в 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (6% вес./объем Na) в 70 мл метанола в течение 50 мин, после осаждения в эфире и лиофилизации получают 0,75 г (выход 88%) целевого продукта. Т.пл. 130-132°С.а о С -68,8°(С 0,485, СНзОН).

Получение LXIV.

Получают 3-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 27,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LV, но исходя из 2 г (16,8-10 моль) 3-оксибензонитрила, 2,9 мг (16,5-10 моль) имидазолята серебра, 6,5 г (18,3-10 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио- а -D-ксило- пиранозилбромида и 4,6 г (33,6-10 моль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана после очистки путем хромато графии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 3/1 (по объему), и осаждения в эфире, получают 2,2 г (выход 33%) целевого продукта. Т.пл. 148-151°С, а о21 с - -82° (С 0,31;

).

Получение LXV.

Получение 3-цианофенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 27,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LII, но исходя из 0,5 г (1,4-10 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-0- ксилопи- ранозилбромида, 0,25 г (2,1-10 моль) 3-оксибензонитрила. 170 мг (2,1 моль) оксида цинка (ZnO) и 4 мл безводного толуола и 4 мл ацетонитрмла после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя

с помощью смеси гексана с этилацетатом 2/1 (по объему), и осаждения в эфире получают 138 мг (выход 25%) целевого продукта, Т.пл. 148-151°С.

Получение LXVI.

Получение З-цианофенил-5-тио- /9-D- ксилопирановизда (пример 27).

Согласно способу работы,описанному в получении LVI, но исходя из 2,12 г (5,

моль) 3-циэнофенил-2,3,4-три-0-эцетил-5- тио-/ -0-ксилопиранозида и 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/объем Na) в 60 мл метанола в течение 30 мин, получают после осаждения в эфире и лиофилизации 1,22 г (выход 85%) целевого продукта. Т.пл. 130-135°С, а о21 С -107,4° (С - 0,47; СНзОН).

Получение LXVII.

Получение 2-нитрофенил-2,3,4-три-0ацетил-5-тио- /3 -D- ксилопиранозида (пример 28,а).

Согласно способу работы,описанному в получении LV, но исходя из 2 г (14,4 моль) 2-нитрофенола, 2,5 г (14, моль)

имидазолята серебра, 6 г (15. моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5- тио- а -D-ксилопира- нозилбромида и 4 г (29, моль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана после очистки путем хроматографии из силикагеля, элюируя смесью гексана с этилацетатом 2/1 (по

объему), и осаждения в эфире получают 0,91

г (выход 15%) целевого продукта. Т.пл.

148°С, а о21 С - -102,8° (С 0,40; ).

Получение LXVIII.

Получение 2-нитрофенил-5-тио- / -D- ксилопиранозида (пример 28).

Согласно способу работы,описанному в получении LVI, но исходя из 0,85 г (2,05-10 3 моль) 2-нитрофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5тио-/ -D-ксилопиранозида и 0,1 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес./объем Na) в 50 мл метанола в течение 30 мин после осаждения в эфире и лиофилизации получают 0,4 г (выход 68%) целевого

продукта. Т.пл.137-140°С, a DY1C -117° (С 0,35; СНзОН).

Получение LXIX.

Получение 2-ацетилфенил-2,3,4-три-0- ацетил-5-тио- / -D-ксилопиранозида (пример 29,а).

Согласно способу работы, описанному е получении LV, исходя из 3,45 г (25, моль) 1-(2-оксифенил)-этанола, 6 г (16, моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-0-ксилопи- ранозилбромида, 3 г (17-10 3 моль) имидазолята серебра и 4,6 г (33.7-10 моль) хлорида цинка в 90 мл дихлорметана и 30 мл ацето- нитрила получают после очистки хроматогиз эфира 0,92 г (выход 13,5%) эдукта. Т.пл 112°С, С

рафией на силикагеле, элюируя смесью толуола с этилацетатом 6/1 (по объему), и кристаллизациицелевого продукта. -100°(С 0,42;СНС1з).

Получение LXV.

Получение 2-ацетилфенил-5-тио- / -D- ксилопиранозида (пример 29).

Согласно способу работы, описанному в получении LVI. исходя из 0,88 г (2,1 10 моль) 2-ацетилфенил-2,3,4-три-0-ацетил-5- тио-/ -D-ксилопиранозида и 0,1 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/обьем Na) и 50 мл метанола в течение 30 мин после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформа с метанолом 12/1 (по обьему), и лиофилиз$- ции получают 0,51 г (выход 84%) целевого продукта. Т.пл. 102-105°С,«Ь2ГС -90°(С 0,44, СНзОН).

Получение LXXI.

Получение 2-(6-цианонафталинил)- 2,3,4-тио-0-ацетил-5-тио-/ -0- ксилопирано- зида (пример 30,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LV, исходя из 1,69 (10 10 3 моль) 6-окси-2-нафталин-карбонитрила, 1,75 г (10 моль) имидазолята серебра, 3,87 (11,1 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- a -D- ксилопиранозилбромида и 2,7 г (19, моль) хлорида цинка в 80 мл дихлорметана после очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом 3/1 (по объему), и осаждения в эфире получают 0,72 г (выход 16%) целевого продукта. Т.пл. 194°С, а о с --57,4°(С- 0,5. ).

Получение LXXII.

Получение 2-(6-цианонафталинил)-5- тио-/3 -D-ксилопиранозида (пример 30).

Согласно способу работы, описанному в получении LVI, исходя из 0,92 г (2, моль) 2-(6-цианонафталинил)-2,3,4-три-0- ацетил- 5-тио- ft -D-ксилопиранозида и 0,2 мл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/объем Na) в 40 мл метанола и с добавлением тетра гидрофура на вплоть до растворения после осаждения в эфире и кристаллизации из метанола получают 0,59 г (выход 90%) целевого продукта. Т.пл. 209- 214°С. a D21 с -83° (С 0,2, метанол).

Получение LXXIH.

Получение 2-(1-цианонафталинил)- 2,3,4-три-0-ацетил-5-тио- / -D- ксилопира- нозида (пример 31,а).

Согласно способу работы, описанному в получении LV, исходя из 5 г (29, моль) 2-оксиН-нафталинкарбонитрила, 4,8 г (32,7 моль) имидазолята серебра, 10,5 г (29,5

моль) 2,3,4-три-О- ацетил-5-тио-й -D- ксилопиранозилбромида и 12 г(88-10 моль) хлорида цинка в 200 мл дихлорметана после очистки хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гексана с этилацетатом 7/3 (по объему), затем промывки эфиром получают 3,85 г (выход 29,4%) целевого продукта. Т.пл. 192°С (разложение). Сф24 С -141,6°(С 0,3, ).

Получение LXXIV.

Получение 2-(1-цианонафталинил)-5- тио-/5 -D-ксилопиранозида (пример 31).

Согласно способу работы,описанному в получении VI, исходя из 3 г (6, моль) 2-(1-цианонафталинил)-2,3,4-три-0-ацетил- 5-тио-/ -0-ксилопиранозида и 1,2 мл раствора метилата натрия в метаноле(8% вес/объем Na) в 70 мл метанола в течение 3,5 ч получают после перекристаллизации из смеси метанола с водой 5/1 (по объему), 1,3 г(выход 59%) целевого продукта. Т.пл. 163- 164°С, ар + 13° (С 0,29, СНзОН).

Получение LXXV.

Получение 4-ацетзмидофенил-2,3,4- три-0-зцетил-5-тио-/3 -D- ксилопиранозида (пример 32,а).

Работают согласно методу, описанному в получении XLIII, но исходя из 2.3,4-три-О- ацетил-5-тио-/9 -D-ксилопиранозилбромида и -ацетил- 4-меркаптофениламина получают целевой продукт. Т.пл. 166°С. с -34°(С 0,25-СНС з).

Получение LXXVI.

Получение 4-ацетамидофенил-5-тио-/ - D-ксилопиранозида (пример 32).

Согласно способу работы,описанному в получении LVI, исходя из 1.2 г (2, моль) 4-ацетамидофенил-2,3,4-три-0-ацетил-5-тио-/ -D-ксилопиранозида и 70 мкл раствора метилата натрия в метаноле (8% вес/объем Na) в 100 см3 метаноле после очистки путем импульсной хроматографии, элюируя смесью метиленхлорида 93/7 (по объему), получают 0,7 г (выход 83%) целевого продукта. Т.пл. 233°С, а о25 С -48,3° (С 0.145, ДМСО).

Антитромботическая активность продуктов согласно изобретению продемонстрирована согласно следующему рабочему протоколу на венозном тромбозе.

Создают венозный стаз путем гиперкоагуляции согласно методу, описанному WESSLER и др. / J.Applied. Physlol. 1959, с.943-946). Используемым гиперкоагуляци- рующим агентом в способе, описанном J.HAVPMAN и др. / Thrombosis and Haemos tasls 43 32(1980, c.118), является раствор активированного фактора Х(Ха), поставлявмый фирмой F10W Laboratories (71 Knat на 12,5 мл физиологической сыворотки).

Изучение проводят на самцах крыс Wistar не натощак, весом по 250-280 г, разделенных на партии по 10 животных каждая. Исследуемые продукты вводят орально в виде суспензии в ПЭГ 400, Тромбоз возникает спустя 4 ч после этой обработки и тромб, который образовался, извлекают и взвешивают.

Результаты, полученные при дозахЗ или 12,5 мг/кг орально, представлены в таблице. В этой таблице также представлены ре- зультаты, полученные с известными продуктами вышеуказанного уровня техники.

Таким образом, предложенный способ позволяет получать продукты, которые обладают отчетливо более высокой антитром- ботической венозной активностью, чем активность известных продуктов.

Формула изобретения

Способ получения /J-D-фенилтиоксило- зидов общей формулы I

&)Х

OY

Х-Аг .

где X - сера или кислород;

Аг - фенильная группа, незамещенную или монозамещенную нитро, циано, триф- торметильной, С2 С5-алканоильной, триф- торметилкарбонильной, ацетамидо, амидо или 4-цианофенильной группой, дизаме- щенную циано или трифторметальными группами, тризамещенную циано или ме- токсигруппами,/ -нафтильную групп, монозамещенную цианогруппой в положение 1 или 6:

Y - водород или С2 С5-алканоильная группа,

отличающийся тем, что фенольное или тиофенольное соединение общей формулы II

НХ-Аг,

где X и Аг имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозы общей формулы III

У YOM

OY

где Z - Br, OY или ОС(МН)

Y - Са-Сб-алканольную группу, вереде инертного растворителя, при молярном соотношении соединения II к соединению III, равном 1:0,6-1,2, в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с выделением соединения общей формулы I, где Y - С2 С5-алканоильная группа, и при необходимости, осуществляют реакцию дезацилирования полученного соединения в метаноле в присутствии метилата натрия при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя с выделением соединения общей формулы I, где Y - водород. Приоритет по признакам: 21.06.89-значения радикалов RI обозначает 4-CN, X OnY R2 R3

Н;

Н;

-Н:

Н;

R1 4-СНзСО. X 0, и Y R2 R3 Н; Rl 3-CN, X 0 и Y R2 Rs H; Rl 2-N02, X 0 и Y R2 R3 - H;, Rl 4-CN, X 0, Y - СНзСО и R2 R3

R1 2-CN. X 0 и Y R2 Ra H. 18.10.89, значения радикалов Ri 4-CN, X - сера, и Y - R2 Ra H; Rl 4-CN, R2 2-CN, X сера и Y Ra

Rl 3-CN, X - сера, Y СНзСО и R2 R3 Rl 4-СНзСО, X сера, Y - R2 Rs H.

Продолжение таблицы

Использование: в качестве антитромбо- тических агентов в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные фенилтиоксилозидов формулы f-,X № YO41-/ Х-Аг OY где X - S или О; Аг - незамещенный CeHs или CeHg, монозамещенный N02,CN,CF3, Са-Сб-алканоил, CFsCO, СНзСОМН, NH2.4- СМСбЬМ, дизамещенный CN или СРз, триза- мещенный CN или СНзО, нафтил, замещенный в положении 1 или 6 CN, Y - Н или С2-С5-алканоил. Реагент 1: НХ-Ar, где X и Аг указаны выше. Реагент 2: производное тиоксилозы с заместителем во втором положении Z Br,OY или ОС (NH) , Y Са-Сб-алканоил. Условия реакции: инертный растворитель, мольное соотношение реагент 1 : реагент 2 1:(0,6-1.2), в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса с деацилированием при необходимости продукта в среде метанола в присутствии метилата натрия.3 табл. сл С

Примечание,

А - сравнительный продукт, описанный в примере 1 европейского патента А-0133103

В - сравнительный продукт, описанный в примере 97 европейского патента В-0051023

(1)82-50 мг/кг перорально

(2)77-50 мг/кг перорально.