Способ получения производных 1,4-дигидропиридина Советский патент 1991 года по МПК C07D401/12 C07D211/90 A61K31/44 C07D401/12 C07D211/90 C07D295/33 

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,4-ди- гидропиридина, проявляющих положительный инотропный эффект и активность в качестве альфа -антагонистов, что может найти применение в медицине .

Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих

ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Получение 1,4-ди- гидро-2,6-диметил-5-нитро-4- 2-(три- фторметил)-фенил -2-- 4-(2-метокси- фенил)-1-пиперазинилТэтилового эфира 3-пиридинкарбоновой кислоты.

К суспензии 1,5 г (4,3 ммоль) ислоты в 19 мл сухого хлористого метилена добавляют при перемешивании при 4°С в атмосфере азота 1,01 г

516

По истечении периода уравновешивания продолжительностью 1 ч регистрируют контрольные значения по развиваемому натяжению (ДТ, в г). Затем в сосуды для ткани добавляют испытуемые соединения, постепенно наращивая их концентрацию до максимального значения, равного получая в результате кривую в координатах кон- центрация - отзыв. Значения развиваемого напряжения ДТ получают после того, как воздействие лекарственного средства достигнет участка плато кривой при времени выдерживания для каж- дои из концентраций, равном 5-8 мин. .Для каждой из концентраций испытуемого соединения рассчитывают процент изменения по отношению к контрольному значению.

Полученные результаты приведены в табл. 3.

Аналог по структуре и действию

Бэй К 3644.

Таким образом,, преимущество соединений (I) заключается в том, что они проявляют инотропную активность, но не оказывают токсичного сосудосуживающего действия, которое оказывают известные соединения (такие как Бэй К-8644).

Сочетание активности Са-агониста и альсЪа. -антагониста в одной молекуле открывает новые возможности для лечения сердечной недостаточности, сопровождаемой застойными явлениями.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4- дигидропиридина общей формулы

16

где R, - С1 или CF3;

R - группа формулы

Q) -C02-(CH2)h-N0N-Ar ,

где ,

Аг - фенил, замещенный группой

-осн3,

или

б) СОг-(СНг)Ј-Ш-(СНг)г-0-Аг% где Аг - фенил, замещенный двумя

группами -OCH,j,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

09М

или

полученное in situ взаимодействием соответствующей кислоты и РС1, где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

OH-(CH2)h-NQN-Ar

35

или

Q

5

0

OH-(CH2)2-NH-(CH2)2-OAr где п, Аг и Аг имеют указанные

значения.

Приоритет по признак-ам

04.08.86при R - Cl, CF3

Rg- группа формулы

, Q) - С02- (CH2)h-NQN-Ar

где п,3,

Аг - метоксифенил.

30.06.87при RZ - группа формулы а)

где

группа формулы

б) -С02-(СН)г-Ш-(СН2)-0-Аг - фенил, замещенный двумя группами -ОСНз Спектр ЯМР (CDCl): 2,29 (синглет, 3H)j 2,45 (синглет, ЗН);

2,63 (мультиплет, 6Н)| 3„03 (мультиплет, 4Н); 3,85 (синглет, ЗН); 4,20 (триплет, 2Н); 5,76 (синглет, 1H)j 6,83-7,41 (мультиплет, 9Н). Масс-спектр: 589,27 (из расчета 589,26 М+Н). Масс-спектр: 589,28 (из расчета 589,26 М-Ш).

Таблица

Данные по сродству по отношению к каналам подачи ионов кальция и к альфа -адреноцептору

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидро- пиридина ф-лы I где R - С1 или CFj; R2 - группа ф-лы а) С02-(СНг)п -N-CH -CH -NUr bCH,-СН2, где , Аг -фенил, замещенный группой -ОСН, или б) С02-(СН2)2 -Ш-(СН2)2-0-Аг, где Аг - фенил, замещенный двумя группами - ОСНд, проявляющим положительный инотропный эф- с , СО фект и активность в качестве альфа - антагонистов. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут из 4-(0-метоксифенил)- 1-пиперазиналканола или OH-(CHg.)2- NH-(CH2), где п, Аг и Аг « имеют указанные значения и соединения ф-лы (I), где RZ группа -С(0)С1. 3 табл. IESIE& сд

ЕС5о(М)Концентрация, при которой значение ДТ увеличивается на 50% по сравнению с контрольным значением.

Характеристическая активность представляет собой отношение максимального воздействия испытуемого - соединения к воздействию Бэй К 8644, выраженное в %.