Способ получения 6-азацитидина Советский патент 1991 года по МПК C07H19/12 

Изобретение относится к биоорганической химии и касается разработки способа получения 6-азацитидина - антивирусного и противоопухолевого агента.

Цель изобретения - упрощение и удешевление процесса.

Пример 1. Синтез 6-аяацитиди- на.

К смеси 1,9 г (0,1 моль) 4-тио-6- -азаурацила и 41,3 г (0,13 моль) тет- раацетилрибофуранозы в 1 л абсолютного ацетонитрила приливают 18 мл гек- саметилдисилазана, 35 мл триметнл- хлорсилана и 18 мл (0,135 моль) тет- рахлорида олова. Смесь перемешивают 3 ч (контроль ТСХ,), затем разбавляют 500 мл хлороформа и 200 мл воды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaHCOj (2x150 мл), водой (2x100 мл), сушат над и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 50 мл хлороформа, расг- вор фильтруют через слой инактивиро- ванного силикагеля, фильтрат упаривают досуха. Маслообразный остаток триацетата 4-тио-6-азуридина растворяют в 300 мл сухого технического этанола и в кипящий раствор пропускают ток аммиака в течение 3,5 ч (контроль ТСХ). Затем раствор разбавляют 300 мл воды, охлаждают до 0°С и пропускают аммиак в течение 1,5 ч, реакционную смесь выдерживают 20 ч при 20°С. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют из водного этанола. Выэ

N9

лл эо эо

ход 6-азацитидина 18,5 г (76%);Смесь 6-азаурацила (40,68 г;

т.пл. 21б-218°С (литературные данные0,36 моль) и сульфида фосфора (158,4 г;

т.пп. 216-217 С). Хроматографическая0,33 моль),в 1 л сухого диоксана при

подвижность R 0,44 (силуфол UV-254;5 перемешивании кипятят 2 ч (контроль система бутанол:уксусная кислота: вода (5:2:3).

ТСХ). Фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4-тио-6-азаурацила 42 г (98%), т.пл. 2Л-224°С. ЮСпособ получения 6-азацитидина осНайдено, %: С 39,3; Н 4,1; N 22,9.

CeH12N4Os.

Вычислено, %: С 39,2; Н 4,2; N 23,0.

УФ-спектр (этанол) : Д waKC 264 нм (6 /880).

IIMP-спектр (020/ПСС-внутр.)0 ,

м.д.: 6,1 д. (JH,.HZ ГЧ) с- (Ну).

II р и м е р 2. Синтез 6-азацитидина.

Синтез проводят аналогично приме- ру 1, но 16,6 мл (0,12 моль) тетра- хлорида олова вводят в реакцию двумя порциями через 1 ч. После выполнения всех операций получают 18,06 г (74%) 6-аэацитндина.

Пример 3. Синтез триацетата 4-тио-6-азауридина.

Синтез проводят аналогично примеру 1, но сырой ацилнуклеозид очищают колоночной хроматографией на силика- геле (элюент - смесь хлороформ:этанол 15:1). Выход триацетата 4-тио- -6-азауридина 30,88 г (87%). Иена, хроматографическая подвижность ГЦ 0,92 (силуфол UV-254; хлороформ:эта- нол 15:1).

Найдено, Я: С 49,7; Н 5,1; N 12,2.

.

Вычислено, %: С 49,6; Н 5,0; N 12,4.

П р и м е р 4,

Синтез триацетата 4-гно-6-азауридина.

Синтез выполняют аналогично примеру 1, но в конденсацию сразу вводят 16,6 мл (0,12 моль) тетрахлорида олова. Ацилнуклеозид выделяют как в примере 3. Выход триацетата 4-тио-6-аза- уридина составляет 27,42 г (80%).

П р и м е р 5. Синтез 4-тио-6-аза- урацила.

5 перемешивании кипятят 2 ч (контроль

5

0 5

0 5

5

Q

ТСХ). Фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4-тио-6-азаурацила 42 г (98%), т.пл. 2Л-224°С. Способ получения 6-азацитидина основан на упрощенном трехстадийном синтезе, причем проводимые операции не требуют дорогостоящего и сложного оборудования и аппаратуры, значительных энергетических затрат. В качестве исходного сырья применяется доступный 6-азаурацил. Источником его являются промышленные производства или синтез из семикарбаэида и хлораль-гидрата. Для получения промежуточного триацетата 4-тио-азауридина могут быть применены все химические реактивы, выпускаемые промышленностью. Наиболее дорогим реактивом является тетраацетат рибофуранозы, получаемый в одну стадию ацидолизом гуанозина. Стоимость 6-азацитндина по предлагаемому способу составляет около 4,2 тыс.руб./кг, что значительно дешевле, чем при синтезах с применением в качестве исходного сырья 6-азауридина. Формула изобретения

Способ получения 6-азацитидина путем аминировання аммиаком при 100 С три-0-ацил-4-тно-6-азаурндина с последующим 0-дезацилированием алкоголя- том натрия ацилированного производного 4-тио-6-азаурацила, отличаю- 0 щ и и с я тем, что, с целью упрощения и удешевления процесса, аминиро- вакию в среде этанола подвергают триацетат 4-тио-6-азауридина, полученный гликозилированием 4-тио-6-азаура- цила тетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов - триметилхлорсилана и гексаметилдисила- зана и 1,2-1,4 эквивалента (моль/моль) тетрахлорида олова с последующим совмещенным дезацилированием в среде водного 50%-ного этанола.

Изобретение касается производных Сахаров, в частности получения 6-аза- цитиднна - антивирусного и противоопухолевого препарата. Цель - удешевление и упрощение процесса. Последний ведут реакцией аминирования триацетата 4-тио-6-азауридина полученного гликозилированием 4-тио-6-азаурацила тетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов - триме- тилхлорсилана и гексаметилдисалазана, и 1,2-1,4 экв(моль/моль) тетрахлорида олова в среде этанола с последующим 0-дезацилированием алкоголята натрия в среде водного 50%-ного этанола. В этом случае процесс ведут из дешевого и доступного 6-азаурацила с получением целевого продукта с выходом 76%. W