Способ получения 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07C217/54 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5- гидпоксидипрафенона, обладающему антиаритмическими свойствами

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта.

Пример. 2,5-Дигидрокси-/ -фенил- пропиофенон,

16,5 г (120 ммоль) безводного хлористого цинка расплавляют с 15 г (100 ммоль) гидрокоричной кислоты. В получаемый светлый расплав добавляют 11 г (100 ммоль) гидрохинона. Эту смесь нагревают 90 мин до 160°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и промывают 10%- ной кислотой. После удаления водной фазы оставшееся масло кристаллизуют и получающийся сырой продукт перекристаллизовы- вают из воды. Выход 20,8 г (86% расчетного значения), т.пл. 118-119°С.

2-Гидрокси-5-бензилокси-/3- фенилпропиофенон.

20,8 г (86 ммоль) 2,5-дигидрокси-/ -фе- нилпропиофенона, 15,4 мл (130 ммоль) бромистого бензила и 12,5 г (90 ммоль) карбоната калия нагревают при температуре дефлегмации 3 ч с 200 мл ацетона. После отгонки растворителя остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют три раза каждый раз 150 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Затем органическую фазу экстрагируют 150 мл 2 н. соляной кислоты и затем промывают водой до нейтральности. После этого органическую фазу отделяют, обезвоживают над сульфатом ыэтрия, отфильтроО

ю

VI о

00

вывают и выпаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток рекристаллизо- вывают из этанола и ацетона (2:1). Выход 25,2 г (88,3% расчетного значения); т.пл, 65- 67°С.

2-(2,3 -Эпоксипропокси)-5-бензилокси- fl - фенилпропиофенон.

25,2 г (75,9 ммоль) 2-гидрокси-5-бензи- локси- -фенилпропиофенона нагревают при температуре дефлегмации 6 ч с 50 мл эпихлоргидрина, 3,4 г гидроокиси натрия и 50 мл изопропанола. Затем композицию отфильтровывают, пока она горячая, и фильтрат выпаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток потом используют без очистки для следующей стадии. Выход количественный.

2-{2 -Гидрокси-3 -{ 1-диметилпропила- мино)-пропокси -5-бензилокси-/ - фенилпропиофенон.

20,7 г (75,3 ммоль) 2-(2 ,3-эпоксипропок- си)-5-бензилокси -фенилпропиофенона нагревают при температуре дефлегмации 3 ч с 50 мл трет-пентиламина в 300 мл метанола. После испарения при пониженном давлении остаток нагревают с 200 мл метанола. После охлаждения 3,2 г побочного продукта отсасывают. Фильтрат выпаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток затем используют без очистки в следующей стадии.

Выход 30,4 г (84,3% расчетного значения).

5-гидроксидипрафенон гидрохлорид.

30,4 г (64 ммоль) 2- 2 -гидроксид-ЗЧ1,1- диметилпропиламино)-пропокси -5-бензи- локси- -фенилпропиофенона растворяют в 250 мл метанола и гидрируют в присутствии 1 г Pd/C (10%). После завершения абсорбции водорода (расход: 1450 мл) катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют. Остаток кипятят с 100мл 1 н. соляной кислоты. При охлаждении образовываются кристаллы, которые затем отсасывают и рекристаллизовывают из ацетона и этанола (2:1).

0

Ьыход 19,8 г (73% расчетного значения; 46,8 ммоль соответствует 46,8% расчетного значения, основываясь на гидрохиноне), т.пл. 165-167°C.

Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом 73%, в то время как по известному способу 5-гидроксидипрафенон получают с выходом 17%.

Формула изобретения

Способ получения 5-гидроксидипрафе- нона формулы

9

НО.

С-СИ7-СН7снг

0-СН7- CH-CH7-NH-(f-CH7-CH3

онснз

и его фармакологически приемлемых солей, включающий обработку 2,5-дигидроксиа- цилфенона бромистым бензилом, эпоксиди- рование промежуточно образующегося

эфира эпихлоргидрином, взаимодействие полученного эпоксисоединения с 1,1-ди- метилпропиламином с последующим снятием защитной бензильной группы с помощью катализатора - палладия на

Угле и выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли, о т- личающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в

качестве 2,5-дигидроксиацилфенона используют 2,5-дигидрокси-Д-фенилпропиофенон, полученный взаимодействием гидрохинона с гидрокоричной кислотой в присутствии хлористого цинка, который

обрабатывают бромистым бензилом с получением 2-гидрокси-5-бензилокси-/ - фенилпропиофенона, последний обрабатывают эпихлоргидрином и полученный 2-(2,3 -эпоксипропокси)-5-бензилокси- / -фенилпропиофенон подвергают взаимодействию с 1 1-диметилпропиламином.

Изобретение касается производных алканоламинов, в частности способа получения 5-гидроксидипрафенона и его фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - повышение выхода целевого продукта. Процесс ведут обработкой 2,5-дигидрокси-/ -фенилпропио- фенона, полученного взаимодействием гидрохинона с гидрокоричной кислотой в присутствии ZnCl2, бромистым бензилом с получением 2-гидрокси-5-бензилокси-/ - фенилпропиофенона. Последний обрабатывают эпихлоргидрином и полученный 2-(2 -3 эпоксипропокси-5-бензилокси-/7- фенилпропиофенон)подвергают взаимодействию с 1,1-диметилпропиламином. Затем снимают защитную бензильную группу с помощью катализатора - палладия на угле и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. Способ позволяет повысить выход целевого продукта с 17 до 73%. ё