СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ы- Советский патент 1964 года по МПК C07D473/38 

Предложен способ получения -(6-нурил)тмоацетиламипокислот действием па 6-меркаптопурин N-хлорацетиламинокислотамп. Процесс ведут в водной среде в присутствии щелочных агентов (NaOn, , NaHCOj, (С2П5)зМ и др.) путем кратковременного нагревания реагентов (10-20 мин) до 100°С.

Пример 1. Получение N-(6-Hyр и л) -т и о а ц е т и л а л а н и и а. К раствору 1,52 г (0,01 моль) 6-меркаптопурина в 40 мл воды и 1,75 мл триэтиламина прибавляют 1,65 г (0.01 моль) N-хлорацетилаланина. Смесь нагревают при разменаивании в течение 15 мин нри 100°С. Полученный желтый раствор после охлаждения подкисляют 2 и. НС1 до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 120°С. Получают 1,80 г веш,ества с т. пл. 187-189°С. После двухкратной перекристаллизации из воды т. пл. 208°С. Выход 60%.

Пайдено в % С - 42,60; 42,76; Н - 3,92; 4,07; S- 11,45; 11,33.

CtoHiiNsOsS.

Вычислено в % С - 42,70; Н - 3,92; S - 11,39.

Пример 2. Получение N- (6-п у р и л) т и о а ц е т и л в а л и н а. 1,6 г (0,008 моль) N-хлорацетилвалипа вносят в раствор 1,22 г (0,008 моль) 6-меркантопурина в 36 мл воды и 1,5 мл триэтиламина; смесь перемешивают

2 час холоду. Часть раствора обрабатыruuoT без нагревания, друг}ю часть пагреr,aiOT в течение 15 мин до 100 С. В обоих случаях после обычной обработки получают один и тот же продлкт. Общее ко.ппчество 2,24 г (95%); т пл. .

Найдено в %: С - 45,45; 45,39: П -4,81; 4,59; S - 9,87; 9,85.

.-,X.,Oi-i/-..

Вычислено в %: С- 45,28; Н - 5,03; S - 10,06.

Пример 3. Пол у ч е н и е N- (6-п у р и л) т и о а ц е т и л л е и ц и н а. 0,207 г (0,001 моль) -хлорацетилле щи а вносят в раствор 0,15 .. (0,001 моль) б-меркаитопурниа н 7 мл воды п 0,5 мл тризтнламниа. перемешивают при комнатпоГ температуре п в течение 10 мин нагревают до кипения. После обычной обработки н перераствореиия в бикарбонате или перекристаллизации из воды получают 0,28 г вещества с т. нл. 172-173°С. Выход 83%.

Пайдено в С -46,39; 46,35; П - 5,45; 5.53; S - 9,33; 9,30.

CisHnNsOaS .

Вычислено в %: С - 46,36; П - 5,33; S - 9,51.

вносят в раствор 1,05 г {0,07 моль 6-меркаптопурина в 25 лгл 1 н. NaOH. Смесь размешивают при комнатной температуре и в течение 15 жмн нагревают до 100°С. После обычной обработки, перераствореиия в бикарбонате, подкисления и перекристаллизации выделенного иродукта из 50%-ного спирта получают 1,01 г (60%) бесцветного вещества ст. пл. 107-110°С.

Найдено в %: С - 53,57; 53,41; Н - 4,56; 4.60; S - 8,59; 8,75.

QeHisNgOsS . lAH.O.

Вычислено в %: С -53,11; Н - 4,29; S - 8,84.

Пример 5. Получение N- (6-п у р и л) т и о а ц ет и л-р-ф е н и л-р-а л анин а. К раствору 1,06 г (0,007 моль} 6-меркаитопурина в 13,6 мл 1 н. NaOH при размешивании прибавляют 1,69 г (0,007 моль} N-хлорацетил-рфенил-р-аланина. Смесь нагревают 15 мин при 90°С. После обычной обработки и перекристаллизации выделенного продукта (2,2 г} из горячей воды получают 1,7 з вещества с т. пл. 138-143°С и 0,25 г с т. пл. 134- 142°С. Общий выход 1,95 г (78%). При последующей очистке выделяют продукт в виде гидрата с т. пл. 145-147°С (с разложением) и полугидрата с т. пл. 142-145°С (с разложенпем).

Найдено в %: С -51,97; 51,50; Н -4,75; 4,64; S -8,58; 8,40.

CieHisNsOsS НоО.

Вычислено в %: С -51,20; Н - 4,53; S - 8,53.

Найдено в %: С - 52,65; 52,82; Н -4,59; 4,41; S -8,54; 8,72.

CieHisNsOg 1/2 НоО.

Вычислено в % : С - 52,46; Н - 4,37; S - 8.74.

Пример 6. Получение этилового эфира N- (6-п у р и л) -т и о а ц ет и л л е и дина. 3 г (0,015 люль) N-хлорацетиллейцина кипятят 8 час с 50 жл абс. спирта и 1,5 мл концентрированной серной кислоты. После обычной обработки получают 2,09 г темного масла, которое на другой день закристаллизовывается. Неочищенный эфир Ы-(б-пурил)тиoaцeтиЛv eйцинa вносят в раствор 1,4 г 6-меркаптопурина в 40 мл воды и 1,2 мл триэтиламина. Смесь при размешивании нагревают 10 мин при 60-65°С на водяной

бане и размешивают еще в течение часа при комнатной температуре. Выделившийся осадок (1,74 г) промывают бикарбонатом. Из бикарбопатного раствора при подкислении выделяют 0,37 г 6-меркаптопурина. Остаток, нерастворившийся в бикарбонате (1,6 г, т. пл. 165-168°С), промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из спирта, т. пл. 178-180° С.

Найдено в %: С -51,34; 51,34; Н -6,08; 6,09; S -9,35; 8,97.

CisHaiNsOaS.

Вычислено в %: С -51,32, Н - 5,98; S - 9,12.

Пример 7. Получение этилового эфира N-(6-n у р и л)-т и о ацети л-р-ф ен и л-р-а л а н и н а. Полученный обычным способом этиловый эфир р-фенил-р-аланина выделяют в кристаллическом виде, т. пл. 54- 55°С.

Найдено в %: С - 57,84: 57,85; Н -6,01, 6,08; С1- 13,08, 13,09.

Ci.sHieClNOs.

Вычислено в %: С - 57,88; Н - 5,94; С1- 13,17.

0,90 г (0,003 моль} эфира N-хлорацетилр-фенил-р-алапипа вносят в раствор 0,5 . (0,003 моль) 6-меркаптопурина в 5 мл воды и 0,6 мл триэтиламина. Смесь нагревают при размешивании 15 мин при 100°С. После охлаждения выделяют 0,86 г вещества с т. пл. 137-140°С. Продукт очищают промываннем 5%-ным раствором бикарбоната и перекристаллизацией из водного спирта, т. пл. 142-145°С.

Найдено в %: С - 55,56; 55,41; Н - 5,27; 5,04; S - 8,20; 8,27.

CisHigNsOaS . 1/4 НоО.

Вычислено в %: С - 55,46; Н -5,01; S 8,22.

Предмет изобретения

1. Способ получения М-(6-пурил)-тиоацетиламинокислот и их эфиров, отличающ и и с я тем, что па 6-меркаптопурин действуют N-хлорацетиламинокислотами или их эфирами в присутствии щелочных агентов, например триэтиламииа, при нагревании. 2. Способ по п. I, отличающийся тем, что нагревание ведут до 100°С.