Способ получения 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пиридазинопроизводных или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07D237/14 C07D401/12 

Изобретение относится к получению новых 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро- 3(2Н)-пиридазинопроизводных, которые оСпадают подавляющими агрегацию тромбоцитов, гипотензивными, подавляющими наделение желудочного сока или положительно изотропными свойствами.

Цель изобретения - получение новых 6-(ациламиноарил)-4,5-дигидро-3-(2Н)- пиридазинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример . 5,8г (20 ммоль) 6-Гп-(3-хлорпропиониламино)фенил -4,5- дигидро-3(2Н)-пиридазинона перемешивают в течение 8 ч при 80°С с 3,5 г (25 ммоль) карбоната калия и 2,17 г (25 ммоль) морфолина в 50 мл диметил- формамида. После прибавления 500 г льда (воды) кристаллизат- отсасывают. ,

После перекристаллизации из диметил- формамида воду высушивают в высоком вакууме при 50°С и получают 5,4 г (82%) 6-(п-3-(1-морфолино)-пропионил- аминофенил)-4,5-днгидро-3(2Н)-пирида зинона в виде бесцветных кристаллов. Т 183-185вС.

Аналогично примеру 1 получают соединения примеров 2-102 (см.табл.1). Если соединения выделяются в виде масел, то их можно очищать путем экстракции хлористым метиленом и/или хроматографии на колонне через снлика- гель или окись алюминия смесями хлористого метилена/метанола в качестве г растворителей.

Аналогично примеру 1 получают преобразованием 6-Јм-(3-хлорпропионила-. мино)-фенил -4,5-дигидро-З(2Н)-пириЈ

00

ГС On

и

дазинона соединения примеров 103-105, приведенные в табл.2.

Аналогично примеру I получают из 6-fn- (3-хлорпропиониламино) -фенил - 3(2Н)-пиридазинона и 6-Јп-(3-хлорпро- пиониламино)-фенил }-5-метил 3(2Н)-пи- ридазинона или соответственно (3-хлорпропиониламино) -фенилТ-б-метил 3(2Н)-пиридазинона соединения примеров 106-115 приведенные в табл.3.

Аналогично примеру 1 получают взаимодействием 6-Гп-(хлор- или бромал- каноил(амино)-феншГ -5-метил-3(2Н)- пиридазиноков с 4-фенилпиперидином или фенилпиперазином соединения примеров 116-126, приведенные в табл.4.

Пример

г f

, , 127. 6-{п- з-(2-фенил этиламино)пропиониламино| -фенил (- 4, 5-дигидро-З(2Н)-пиридазинон.

11,18 г (40 ммоль) 6-Гп-(3-хлор- пропиониламино) - фенил1-4,5-дигидро- 3(2Н)-пиридазинона-вводят Б 250 мл этанола. После прибавления по каплям 26,5 г (220 ммоль) 2-фенилэтиламина кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. Нерастворимые части от- фильтровывают и маточный раствор после удаления растворителя кристаллизуют прибавлением ацетона. После двухкратной перекристаллизации из метанола получают 5,3 г 6-Гп-р-(2 фенил этиламино)пропиониламино фенил|-4,5- дигидро-3(2Н)-пиридазинона-НС1. Т 2б9-270°С.

Для перевода в свободное основание полученный гидрохлорид растворяют в метаноле и прибавляют эквимолярное количество метилата натрия. После удаления растворителя и прибавления воды вещество экстрагируют хлористым мети- яеном. После высушивания фазы хлорис того метилена над и удаления растворителя вещество смешивают и отсасывают. Получают 6-|п-13-(2-фенил- этиламино)пропиониламшк -фенил|-4,5 - дигидро-3-(2Н)-пиридазинон. Т

П

13°132°С.

Фармакологические испытания полученных соединений проводили согласно следующим методам.

1, Торможение индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов человека В пробирке.

Богатая тромбоцитами плазма получается центрифугированием веночной

g

5

0

5 Q г

0 5

0

5

цитратной крови (300 г, 10 мин при 4°С). Фотометрическое измерение агрегации тромбоцитов осуществляется при добавлении MgClj (конечная концентрация 10 ммоль/л) и коллагена типа Stago (конечная концентрация 0,02 мг/мл) в агрегометре Ворна МКЗ. Мерой агрегации служит максимальное изменение экстинкции за секунду.

Тормозящая агрегацию активность веществ проверяется через инкубационный период, составляющий 10 мин.

В качестве ЭК 50% определяется концентрация, вызывающая 50%-ное торможение агрегации, приведенная в табл.5.

При опыте I испытанные вещества показывали значения, приведенные в табл.6.

2.Понижающее кровяное давление действие на крысе.находящейся под наркозом.

Для исследования понижающего кровяное давление действия группам по 3-5 крыс-самцов штамма Sprague-Dawley (240-280 г), находящихся под урета- новым наркозом, вводится вещество внутрибрюшинно или внутривенно (1,78 мг/кг внутрибрюшинно).

Измерение кровяного давления в сонной артерии осуществляется с помощью датчика Стэтэма. В качестве ЭД 20% определяется доза, понижающая среднее кровяное давление в сонной артерии на 20%, приведенная в табл.7.

В отношении их токсичности соединения 1 соответствуют или являются менее токсичными, чем известные соединения.

При опыте 2 (снижение кровяного давления) определяли значения, приведенные в табл.8.

3.Торможение секреции кислоты желудочного сока.

Торможение кислот секреции кислоты желудочного сока выражается в повышении значения рН слизистой желудка. Оно исследуется на группах по 4 крыс-самок штамма Sprageu-Dawley (160-180 г). Животные не получали в течение 48 ч никакого корма (воду по желанию). Они получают предварительно (через рот) различные дозы испытуемых веществ. Через 1 ч животные наркотизируются гексаборбарбиталом натрия (46,4 мг/кг внутривенно). Затем вводится в ЖРЛУДОК электрод рН и из о р м у л а изобретения

Способ получения 6-(ацнламино ,арил)-А,5-дигидро-3(2Н)-пиридазино- производных общей формулы

RiRZ

fVRj-CONH

N-NH

де заместители фениленового остатка находятся друг относительно друга в положении мета или пара{ А и В - водород или вместе образуют связь;,5 RJ - водород или С -С -алкил; Rg, - водород или R j и R вместе означают остаток алкилен, при условии, что А и В - водород, 40 R3- Cj-C -алкилен с неразвет- , вленной цепью, незамещенный или замещенный одним- двумя С -Су-алкилами; R,j.-a) имидазол-1 -ил или д5 ) группа общей формулы

/N

(CH2)m

где пунктирная линия означает добавочную связь; R,

и означают водород, ал кильные остатки , незамещенные или замеи R, - одинаковые или различные 6

m 0,1;

или R и Rg

вместе образуют ал- ,киленовую цепь с , или в) группа общей формулы

25

R9-N-CH2-CH2-N- (СН2)РХ

где Rft 9

углеводородный остаток Cj-Cj или С(Ј, незамещенный или замещенный фенилом, незамещенный или замещенный меток- сигруппой, гстероарил с 5-6 членами кольца, который может содержать атом кислорода;

р 2,3, или г) группа общей формулы

- N RIO R«,

где R

(о

и атомы водорода, углеводородные остатки. , незамещенные или замещенные одним или двумя фенилами, или циклоалкильные группы Cj-Cjj, незаме- ., щенные или замещен-, ные фенилом, или адамантильные остатки, или бензоконденсиро- ванные циклоалкильные1 группы Cy-C7t или д), группа формулы

Ь5

(Ш2)2

)

R13 ACH2-N,

де R и R,a водород, атомы галогена, алкильные или алкоксильные ос- татки , или

) группа общей формулы

R|VA

ЈЈ

RB

де G - атом кислорода или серы;

Rj4 и RJC Н или С|-С ралкил при условии, что если R., R, А и В означают

10

15

атомы водорода, то RJ не означает метилен, незамещенный или замещенный алкилом CJ-GJ-, и если R, А и В озна-20 чают атомы водорода, то Rf означает атом водорода или алкил , RJ означает метилен, незамещенный

25

или замещенный алкилом, R не означает группу формулы по п.ц, где и Rj9 водород или Сд-Сц. ал- кил,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Ri R2

-M-ifi

5

0

N-N н

2 и R3имеют

5

X-R3-CONH

где А и В, RI, R2 и R3имеют указанные значения;

X - атом галогена,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R4- H,

где R имеет указанные значения, с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6-(ациламиноарил)-4,5-ди- гидро-3(2Н)-пиридазинопроизводных или их фармацевтически приемлемых солей. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают из гало идпроизводного 6-(алканоиламино- арил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридаэина и имидазола или в случае необходимости соответствующего соединения, 9 табл.

С«Н5 Т ;Ы-СН2СН2- C H5 O N CH2CH2

LiX N-CH2CH7- vx scN-CHjCHj-

@-Ок-снгсн2и @KDN CH2CHV

;м-снгсн 13

-CH2CH2Таблица I

R, R2

- -м-viч.

p-R -Rj-CONHN N

и4о

Hto

CH,

CH.

CH.

87-89 165-: 66 1 19-121 191-192 228-230

i/4

238-240

D нг°

-снг2 44-247

-СН -ГН2240-241

UZZZZZJ

i 4 2 2

,s Оы-снгсн7и

-ClJ2CH7i7 QN-CH2CH218Ј)N-CH CH219CgH5-NXDN CH2CH7

COC2H5

NC.

20

,сн,« c,HH5 -CHlCHr

C HcS°HsK -CH CH - .™г iS O -0 0

©

2 C6H5-C-N-ON CH2CH

0

26

CeHs-C-N-O-CHiCHf 0

CjHa-CN-CHjCHjr

28C$Hs-()N-CHaCH229C1-@H)N-CH7CHZ30F- 0)CN-CH7CHr31HO- I)N-CHZCH2 OE°52S Ј -I552i-i

ZZZZ Z ZIJZZLLZ

-Cllj-CHjj-CHj-CH,- 191-192

CH

НЙ-150

D t°

150-152

I/A Hto3

-CHj154-155

l,25 Нго -CHt-CH2115-117

вго

CH.

H208-210

С1Ц

239-240

Си,о

CH,

HПЭ-П5

Г«Л

H197-199

D «t°J

CH.

H168-169

CH,

H245-247

H261 -263

D «t°3

CH,

H204-J06

H235-236

D H«°J

CH,H200-201

CH,H210-212

i/2 lyfjCH,H187-1W

36

- ((-NQN-CHaCHj- CJ

37

g)-NQN-CH2CH2Cl

38

ОСНз 0)-NQN-CH,CH2

CH2-NQN-CH2CHr H3CO

C6H5-N0N-CH CH2

41C6H5-NQN CH2CH21,2HOCH2CH2-MQN-CH2CH2

A3

HOCH2CH2-NQN-CH2CH2 C6H5CH2-NQN-CH2CH2- 45 C6H5-CH2-NQN-CH2CH2А6 -О снгсн2„ C2M502C-NQN-CH2CH248 (RJ-NQN-CH2CHj1 49 С°Хы)ы-сн,сн7

CH,

H145-147

i/2 Hto

H235-236

207-209

i/2 иго снэи86-89

fl/5 HtoJCH3H261-263

255-257

Г1 z°

CHjH228-230

И200-202

fl,5 H2oJCH,H193-195

l/4

H252-254

I

50 (°Л-О-снг$нг

И J

51 -сн7сн2-1

52 О-снгсн,53СвН5-См-СНгСбН5- -снг54

55 QN-ШГ

5 CsHs-CX сн

s: С6н5 -сн5СН3

58C6H5-ON-CH7CH7CH259с6н5О-сн2снгсн НС1

60CeHs-CN-0 0 0

61CeHs-CN- 0 ™ 0

62QN-CH2CH7CH2CHa63(о О -сн2-снг64CeHs-NQN-СНг-сНгCHjO

45 снэо-)-мО-сн2

СН30

,, снЭ°ТгГТ х1

CHjO- N-CHa-CHj67OKDN CH2CH2

68C6H5 QN-CH2CH2CH/

..5Кв93 5 И«.тавпА 1

L1J..-41$J6

i НгО НН224-225

l Hto CH3H198-200

l/2

H248-251

CM,H

170-171

i r4o

-CHt-199-200

-CH,184-185

l HtOJ

194-IJS

i нго

CH,

112-113

l/2 ,Н

295-297

l/2

129-130

l/2 ,Н

115-117

/2

H190-192

CH,H118-124

-CHt-CHt-255-257

CH,H92-96

3/4

H129-130

H263-265

il207-209

69 C«HS-Oi-CH2CH2- СН3

70 (О)

}N-CHrCHa4Ct

71 CfiHrNQ№-CHjCHj

« СбН.гСН2СН7JHfN-CH2CH273

H

t -N-CH2-CH2CH3 n-CnH9-N-CHy-CHj C$H5 CH3 75 CjHs-CHj-CH-Wz-N-CHj-CHj

U

СИэ-С- -мО-Фг-сНгCH3СНз- -NQN-CHa-CHj§V-NQN-CH2-CHZ

C -NQN-CH2-CH 2 - CF3 C6H5-CH- CH-CH2-NQN-CH2-CH7CH3CSH5-CH-NQN-CH2-CH2C6H5-CH2-CH2-r)N-CH2- CH г83 CH}-XDN-CH2-CH 84

CHj CHjCH3

HO-C-(CH2)(CH2)2-CH-NQbMCH2lrCH3CH3

85

C -OTCH,0

86

N-CH,CH,I

I

Продолжение табл.I

f s б

183-184

CHfH

63-65

-CH2-265-267

H121-123

CH3H

f25

CH,

H60-66

CH,H

50-54

CH,H

201-202

CH,HI25-127(0,5H20)

CH,К185-187

CHj

H85-87

CH,H132-135

СНЭН115-120

CHjH95-102

CH,

Hor

CH,И200-202

CHjH187-J 89

87 -СН2-СН288 SQN-CH2-CH,

Ul2-LHj

п- С,г H j-NH-CHj-CH CHjO,СН5

CHjO X 4H2-CH2-N-CHrCH2СН3

(сн5Г):н-ы-сн2-сн2.ГЦ-МН-СН2-СН293I -Adementyl-NH-CHj-CI j §XD NH CHrcH2CHj

Ч

0(JN-CH2-CH W y

сн,

+QN-CH CH

С6Н5-О СН7 СНГ C6H5-CHj-N -CH2-CH2NH-CH2-CH2(Oj -NH-CHj-CHjCHj(yNH-CHj lHCI

CHJ CH3

102

+Q -NH-CH2-CH2По ТСХ, Ч10г (Mprck), толщина слоя 0,25 мм, AcOH:EtOAc:MeOH 20:5:5, R 0,13

1648250

иг:

„ Продолжение тзРл.1

си.

II85-87

сн.

Н183-185

сн,

Н 123-Ш

сн,

Я58-60

СН,

НU9-I50

СН,

11122-126

CHj, 1175-78

Cll,II 39-142

175-177

Cll.

H13-95 (0.5|140)

СНЭ11170-173

CH3II226-228(,5HzO/

CH,

H270-271

CH,

H164-185

19

1648250 Rl «2

R rR3-CO-NH

H-U-H .

iH

--

V,

. - -rt-f-n-bat-fi

IIEllIl

i CtHs-QN-CHjCHf10 C|Hs-) cHjCH2Ю5O-CHz-CH2Я

R, R,

RrVc-NH- o -4 o

H

Пример

R4-R,10

)м-снгсн2, ,0 -сн2-сн2©- lON-CH2-CH2111 (O-CHfCHtN

112

(OK ;N-cHo-CH,2-v.n2

11 з (5)-NON-CH2-CH2114

@XjN-CH2-CHr

115

1648250 Rl «2

20

H-U-H . Таблица

Т„м С

CH|

H189-190

H182-183

H154-156

R, R,

Таблица 3

Г R Т R4 I Т„Л

H235-237

H249 (l 0,5 )

II300 (X0,5 HZ0)

H250-251 (M HClxl H20)

H260-261 (0,25 Hj.0)

H144-145 (Hi HfO)

CH3H223-226 (0,5 )

CHH124-127 (nHClx H.O)

CH5 239-240 №20)

H209-212 (xO,75-H20)

Таблица 4

23 (патент ФРГ Ю,0 2304977)